药捷安康TT-01688-CL临床试验,评价TT-01688-CL片治疗中重度特应性皮炎有效性和安全性的Ⅱ期临床试验
试验目的
主要目的
在第16周，比较TT-01688-CL剂量组与安慰剂组的湿疹面积和严重程度指数(EczemaAreaAndSeverityIndex,EASI)评分相对于基线的百分比变化。
次要目的
(1)比较TT-01688-CL在中重度AD患者中疗效，评估包括EASI、EASI-75、EASI-90、IGA、BSA、PPNRS、DLQI、POEM。
(2)评价TT-01688-CL在中重度AD患者中的安全性和耐受性。
(3)评价TT-01688-CL在中重度AD患者中的药代动力学特征。
探索性目的
(1)探索TT-01688-CL临床疗效与生物标志物之间的潜在关系。
(2)通过EASI、IGA、DLQI和POEM指标，探索TT-01688-CL和安慰剂对中重度AD受试者的潜在持续疗效。
(3)探讨TT-01688-CL暴露量(Cmin,ss)与安全性、有效性的潜在关系。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：双盲
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至70岁(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1.年龄≥18岁且≤70岁的男性或女性。2.受试者充分知情，了解本试验的目的和要求等，并自愿签署知情同意书。
3.据Hanifin&Rajka诊断标准(4个主要症状中≥3个，23个次要症状中≥3个，参见附录1)，经研究者确诊为AD，且筛选前AD病史≥1年。
4.筛选和基线期的中重度特应性皮炎定义如下：aIGA评分3分或4分;bEASI评分≥16分;cAD累及的体表面积≥10%
5.筛选前1年内，病史提示对局部使用的皮质类固醇类药物、钙调神经磷酸酶抑制剂等药物，或光疗等治疗方式应答不足、无应答或不耐受，或该治疗有医学禁忌症(治疗≥4周)，需要系统治疗以控制疾病的受试者。注：对于处方局部使用药物(如：中高等效力的局部皮质类固醇(TopicalCorticosteroids,TCS)或局部钙调神经磷酸酶抑制剂(TopicalCalcineurinInhibitors,TCI)，参见附录2)的稳定治疗应答不足，应答不足定义为受试者根据说明书的推荐治疗时间或最大推荐治疗时间接受了治疗，但未达到和维持疾病缓解(对应IGA评分=0[清除]-2[轻度])。
6.在给药第1天前至少连续7天每天使用2次稳定剂量的温和的润肤剂(保湿霜)，并同意在研究期间持续使用。
排除标准
1.既往有重大疾病病史者：包括但不限于消化系统、心血管系统、呼吸系统、泌尿系统、肌肉骨骼系统、内分泌系统、神经精神系统、血液系统、免疫系统疾病及代谢异常等病史者，或有过重大手术史，或经研究者判定可能影响试验结果的任何其他疾病或生理情况者。
2.生育计划：
a.妊娠或哺乳期女性;
b.在整个研究期间，所有具备生育能力的受试者或其配偶(或伴侣)，不能保证从签署知情同意书开始到最后一次给药后90天内采取高效的避孕措施(高效避孕措施参照5.3.2节避孕原则);
c.计划在试验期间或试验结束后3个月内捐献卵子或精子者。
3.伴有慢性肝病或肝硬化病史者。
4.伴有黄斑水肿或患有视网膜病变病史者。
5.既往伴有恶性肿瘤病史者，包括实体瘤和血液系统恶性肿瘤(已被切除或治愈的基底细胞癌和皮肤原位鳞状细胞癌除外)。
6.伴有淋巴增生性障碍或骨髓增生性疾病病史者。
7.筛选前4周内接受过或计划研究期间进行重大外科手术者。
8.筛选时乙肝表面抗原、乙肝核心抗体、丙型肝炎病毒抗体、人类免疫缺陷病毒抗体和梅毒螺旋体抗体(RPR检查结果阴性者除外)检查结果呈阳性者。
9.筛选及第1天给药前，静息坐位收缩压(systolicbloodpressure,SBP)<90mmHg和/或舒张压(diastolicbloodpressure,DBP)<55mmHg。伴有经降压治疗仍未受控制的高血压(收缩压>180mmHg或舒张压>110mmHg)、严重睡眠呼吸暂停等疾病的受试者，且经研究者判断会干扰临床试验结果或影响受试者安全。
10.筛选及第1天给药前的12-导联ECG提示，PR间期>200msec，心率<55bpm，经Fridericia校正的QT间期(QTcF)≥450ms(男性)，女性QTcF≥470ms。
11.筛选时肺功能检查结果：第1秒用力呼气量(FEV1)或用力肺活量(FVC)<预估值的70%，FEV1/FVC比值<0.70。
12.伴有严重心脑血管病史且控制不佳者，包括心肌梗塞、不稳定心绞痛、充血性心力衰竭、先天性心脏病、脑卒中或短暂性脑缺血发作。
13.伴有以下任一病史者：
a.伴有症状的心动过缓或相关病史;
b.二度或三度房室传导阻滞;
c.心搏停止时间>3秒;
d.伴有病态窦房结综合征或神经心源性晕厥病史。
14.伴有未受控制的糖尿病病史(定义为糖化血红蛋白[HbA1c]>9%)者。
15.患有任何可能影响试验结果评价的全身性疾病或活动性的其它皮肤疾病(如银屑病、红斑狼疮、内瑟顿综合征、慢性光化性皮炎、疱疹样皮炎)，或在患处有瘢痕、胎斑、纹身、明显色素沉着等会影响皮肤病变的评价者。
16.伴有当前活动期原发性或继发性免疫缺陷病史者。
17.既往伴有播散性带状疱疹或播散性单纯疱疹者。
18.伴有慢性阻塞性肺病、肺纤维化、严重或控制不佳的哮喘等显著性肺部疾病病史者(不需要常规维持治疗的轻度间歇性哮喘除外)。
19.筛选前30天内需要住院静脉注射抗生素或筛选前14天内需要口服抗生素治疗的活动性细菌、真菌、病毒、分枝杆菌感染或其他感染。
20.筛选前30天内接种过任何活疫苗或减毒疫苗，或计划在研究期间或末次给药后30天内接种任何活疫苗或减毒疫苗者。
21.给药前1个月内结核病检查结果呈阳性者，定义为：
a.γ干扰素释放实验检查结果为阳性。如果检查结果接近临界值，可进行复测。如果复测结果仍为阳性，则该受试者需排除。
b.筛选前6个月内/筛选期不能通过胸部X射线排除的活动性或潜伏性肺结核者。
22.筛选访视时血常规结果异常(允许重复检测进行验证，由研究者自行判断决定)，包括但不限于：
a.白细胞计数<3.5×109/L;
b.中性粒细胞计数<1.5×109/L;
c.淋巴细胞计数<0.8×109/L;
d.血小板计数<100×109/L;
e.血红蛋白<8.5g/dL。
23.筛选访视时血生化结果异常(允许重复检测进行验证，由研究者自行判断决定)，包括但不限于：
a.总胆红素>1.5×正常值上限(upperlimitofnormal,ULN);
b.AST>2×ULN;c.ALT>2×ULN。
24.伴有中度或终末期肾功能受损，包括但不限于：
a.估算的肾小球滤过率<60mL/min/1.73m2(使用简化的肾脏病膳食改良公式计算，简化的MDRD公式);
b.估算的肌酐清除率<60mL/min;c.肌酐水平>1.4mg/dL或123μmol/L(女性受试者);
d.肌酐水平>1.6mg/dL或141μmol/L(男性受试者)。
25.筛选前1年内受试者存在酗酒史((每周酒精摄取量大于21个单位(男性)和14单位/周(女性)(1单位=360ml啤酒;或150ml葡萄酒;或45ml白酒))或药物滥用史。
26.对TT-01688-CL制剂成分或其辅料有过敏症状或过敏反应者。
27.既往接受过鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体调节剂治疗者。
28.既往接受过淋巴细胞耗竭疗法者(如：阿仑珠单抗、抗CD4药物、克拉屈滨、利妥昔单抗、奥美珠单抗、环磷酰胺、米托蒽醌、全身照射、骨髓移植、达克珠单抗)。
29.筛选前3个月内接受过变应原特应性免疫治疗。
30.接受过下列任一治疗者：
a.试验用药品首次给药前12周内：
1)静脉注射免疫球蛋白或血浆置换治疗;
2)已知对心脏传导系统有影响的药物(例如：β-受体阻断药、钙拮抗剂、IA类或III类抗心律失常药物);
3)除度普利尤单抗之外的其他生物制剂。
b.试验用药品首次给药前6周内：使用度普利尤单抗。
c.试验用药品首次给药前4周内：
1)使用免疫抑制剂/免疫调节剂(如：环孢素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、全身性皮质类固醇、霉酚酸酯、干扰素γ、Janus激酶[JAK]抑制剂);
2)使用紫外线疗法(窄普紫外线B段[NB-UVB]和紫外线UVA1);
3)定期进行日光浴(每周超过2次);
4)使用任何对AD已知或未知疗效的中草药。
d.试验用药品首次给药前1周内：
1)使用抗血小板药物。注：基于研究者判断，允许使用以预防心血管疾病为目的的低剂量乙酰水杨酸(剂量≤100mg,QD);
2)使用可能会影响特应性皮炎疗效评价的局部治疗药物(如：TCS、TCI、处方润肤剂、外用磷酸二酯酶抑制剂等)。
注：对于稳定期的哮喘患者，允许使用皮质类固醇吸入器和鼻腔喷雾剂。
31.筛选前1个月内参加过其他药物或医疗器械临床试验(参加过定义为完成随机入组且至少给药/器械一次)或近期参加的临床试验使用的试验用药品未超过5倍的半衰期时间(以较长的时间为准)者。
32.因其他原因无法完成本研究或研究者认为不适合入选者。