癌症肿瘤细胞免疫治疗,细胞免疫疗法

　　癌症肿瘤细胞免疫治疗,细胞免疫疗法

　　什么是细胞

　　细胞是构成自然界生物体的最小的基本功能单位，除了病毒之外，其他的生物都是由细胞所构成。体形极微，在显微镜下始能窥见。形状多种多样。主要由细胞核与细胞质构成，表面有薄膜。

　　通常一个细菌是由一个细胞构成的，人体头上掉落的一片头皮屑是由成千上万的细胞构成的。高等植物的细胞表面有细胞壁，人类和动物的细胞表面没有细胞壁。细胞能够运动，也能够繁殖。

　　细胞的分类

　　通常，根据细胞的形态和功能，可以分为两大类，一个是原核细胞，包括支原体、细菌和蓝藻这些单细胞生物，它有细胞膜的包被，里面是细胞质，没有明显的细胞核分区。另外一大类呢，则称为真核细胞，它具有明显的细胞核分隔。此外，还有其他一些细胞器的分隔。研究细胞的学科呢，我们就称为细胞生物学。

　　什么是免疫细胞

　　免疫细胞是指参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞。免疫细胞可以分为多种，在人体中各种免疫细胞担任着重要的角色。包括淋巴细胞，即T细胞，B细胞，NK细胞，以及树突细胞，单核吞噬细胞，中性粒细胞，嗜碱粒细胞，嗜酸粒细胞等。它们不仅够抵抗、消灭外来入侵的细菌、病毒，同时也能清除自身衰老、癌变的细胞。在人体中，不同免疫细胞担任的角色也有所不同。

　　免疫细胞(immune cell) 俗称白细胞，是免疫系统的一部分，由造血干细胞分化而来。

　　人体免疫系统是覆盖全身的防卫网络，由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成，具有免疫防御、免疫监视、免疫稳定功能。能及时识别和清楚人体内的病原微生物、体内衰老死亡变异的细胞等物质，已保障人体机能的正常和稳定。

　　人体的细胞，功能细胞种类约为200多种，数量约为40万亿-60万亿个，平均直径在10-20微米之间，结构复杂。

　　免疫细胞有哪些

　　白细胞是一类免疫细胞的统称。白细胞分很多种：有淋巴细胞，中性粒细胞 , 嗜酸性粒细胞，嗜碱性粒细胞，和单核细胞，巨噬细胞。作用是杀灭细菌和病毒并且监视身体的稳定，就像身体里的军队，保护我们的安全。

　　按照分类来说我们的免疫系统分为非特异性免疫和特异性免疫，两种不同的免疫方式启动的时间、包含的免疫细胞类型、作用模式都有所不同，也会有所交叉，这里不详细赘述(相信大家医学院都学过，这里小编也就不班门弄斧)。这次主要介绍平时常用到疾病研究中的免疫细胞，提供一点记忆点(干货)，供大家做科研、写标书的时候参考。

　　非特异性免疫

　　组成：吞噬细胞、NK细胞、NK1.1T细胞、 γδT细胞、B-1B细胞

　　1. 吞噬细胞

　　　　(1)单核细胞(monocyte)

　　　　特点：巨噬细胞和树突状细胞的前身

　　　　通用标志物：CD14

　　　　(2)巨噬细胞(macrophage, MΦ)

　　　　通用标志物：CD68

　　　　分型：M1、M2

　　　　标志物：

　　　　M1：CD80/CD86/IL-1/IL-12等

　　　　M2：CD206/CD301/CD163/IL-10/Arg-1等

　　2. NK细胞

　　　　特点：不依赖抗体和补体即可直接杀伤细胞，活化NK细胞可产生IFN-γ

　　　　标志物：CD16、CD56、CD57、CD59、CD11b、CD94等

　　3. B细胞

　　　　特点：分为B1(T细胞非依赖，非特异性免疫)和B2(T细胞依赖，特异性免疫)

　　　　通用标志物：CD21(EB病毒感染的主要受体)

　　　　分型：

　　　　　　(1)不成熟B细胞(immature B cell)

　　　　　　标志物：CD21/CD19/CD20/MHCⅡ/mIgM

　　　　　　(2)成熟B细胞(mature B cell)

　　　　　　标志物：CD21/mIgM/mIgD/CR1

　　　　　　(3)活化B细胞(activated B cell)

　　　　　　标志物：CD21/sIgM/sIgD

　　　　　　(4)浆细胞(plasma cell PC)

　　　　　　标志物：PC-1

　　4. γδT细胞

　　特点：非特异性免疫细胞!具有TCR，却不需要MHC和APC，可直接结合抗原，分泌细胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-2

　　标志物：TCRγδ/CD27/CD45RA

　　特异性免疫

　　组成：T细胞、 B细胞、抗原呈递细胞

　　1. T细胞

　　　　通用标志物：CD3

　　　　(1)CD4+T细胞(调节辅助性T细胞)

　　　　分型(非常多)：

　　　　Tn--初始T细胞，T细胞家族的起点

　　　　Tm--记忆型T细胞，记住抗原以备不时之需

　　　　Tcm--中央记忆型T细胞，中央军，Tem的前体细胞，归巢到淋巴结接收刺激信号分化Tem

　　　　Tem--效应记忆型T细胞，人脸识别、快速响应Trm--组织常驻记忆T细胞，地方驻军

　　　　Tfh--滤泡辅助型T细胞

　　　　Tfr--滤泡调节型T细胞

　　　　Treg--调节型T细胞，免疫系统的刹车，肿瘤免疫逃逸的帮凶

　　　　Tex--耗竭型T细胞，被肿瘤细胞摧残的失活T细胞，有逆转可能

　　　　Th--辅助性T细胞(Helper T cells,Th)，具有协助体液免疫和细胞免疫的功能

　　　　标志物：

　　　　Tn: CD4+CCR7+CD45RA+

　　　　Tm: CD4+CD45RA-

　　　　Tcm: CD4+CCR7+CD45RA-

　　　　Tem: CD4+CCR7-CD45RA-

　　　　Tfh: CD4 + CXCR5 +

　　　　Tfr: CD4 + CXCR5 +FoxP3+

　　　　Treg: CD4+CD25+FOXP3+

　　(图片来源于网络)

　　　　(2)CD8+T细胞(细胞毒性T细胞)

　　　　分型：

　　　　细胞毒或杀伤性T细胞(Tc)、细胞毒性T辅助细胞(CTh)、新一类的杀伤性T细胞(TCRn)

　　　　标志物：

　　　　Tc：CD3+/CD4+/CD8+/TCRaβ

　　　　CTh：CD3+/CD4+/CD8+/TCRaβ

　　　　TCRn：CD3+/CD4-/CD8-或CD3+/CD4+/CD8+

　　2. 抗原呈递细胞(APC)

　　　　分类：专职APC和非专职APC

　　　　专职APC：含有MHCII，如单核-吞噬细胞、树突状细胞(DC)、B细胞、朗格汉斯细胞(LC)

　　　　非专职APC：包括血管内皮细胞、上皮细胞、间质细胞、皮肤成纤维细胞、活化的T细胞等

　　　　标志物：

　　　　DC细胞：CD80/CD86/CD40

　　什么是细胞免疫治疗

　　癌症免疫细胞治疗，是从我们的身体中把与癌细胞和病毒等异物战斗的免疫细胞从患者血液中分离出来，在实验室进行体外培养和修饰，回输到体内后，增强患者免疫力，特异性攻击携带特定靶点的肿瘤细胞。

　　采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量成千倍增多，靶向性杀伤功能增强，然后再回输到人体来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞，打破免疫耐受，激活和增强机体的免疫能力，兼顾治疗和保健的双重功效。细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)疗法、树突状细胞(DC)疗法、DC+CIK细胞疗法、自然杀伤细胞(NK)疗法、DC-T细胞疗法等。

　　现在，标准治疗包括三大疗法(手术，化疗，放射线治疗)都是从外部的力量杀死癌细胞，正常细胞也会被杀死或受伤。癌症免疫细胞治疗，是用患者自身的免疫细胞攻击癌细胞，不会攻击正常细胞，没有副作用，而且可以和三类传统疗法联合使用。最近研究证明，免疫细胞治疗可以提高三大标准疗法的效果，提高患者的生存期，改善患者的生存质量。

　　干细胞和免疫细胞的区别

　　随着全球对新冠疫情的关注，干细胞和免疫细胞也逐渐成为探讨话题，近期有很多朋友提出疑问，二者究竟有什么区别，该如何去选择?今天我们来为大家详细解答,希望能对大家有所帮助。

　　01、出身不同

　　干细胞(Stem Cell)是一类具有自我更新和多种分化潜能的细胞，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，医学界称为“万用细胞”。根据干细胞所处的发育阶段分为胚胎干细胞和成体干细胞。

　　干细胞可以说是四处为家，在人体的各个组织中都能看到它的身影，科学家最开始在骨髓中找到了干细胞，骨髓一度被认为是干细胞的发源地。随着研究的不断深入，研究人员又在牙髓中发现了牙髓干细胞、在脂肪中发现了脂肪干细胞。

　　免疫细胞(immune cell)是指参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞。包括淋巴细胞、树突状细胞、单核/巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞等。免疫细胞负责清除外来病原微生物、衰老细胞、突变细胞以及癌细胞。

　　免疫细胞诞生于骨髓，在胸腺中逐渐成长，最后它会定居在人体的各个免疫器官及血液中，时时刻刻守护着人体的健康。

　　02、功能不同

　　我们的身体是一个由细胞构成的王国，极其精密复杂，同时又高度有序。

　　任何伟大的王国都既需要能干建设者，也需要勇猛防卫兵。我们身体细胞王国也不例外。

　　干细胞是建设者

　　一言蔽之： 干细胞是建设者，免疫细胞是防卫兵。

　　当我们成年后身体不再成长，干细胞又会扮演细胞王国的维护者，及时替换和更新衰老或受损的细胞。

　　当有外敌入侵，如细菌和病毒，免疫细胞就会扮演细胞王国的军队，快速反应，将其清除。

　　如果细胞王国中出现叛变分子，如正常细胞突变为癌细胞，免疫细胞就会扮演安保系统，将其识别并清除。

　　当外敌入侵过多，或王国内叛变分子太多，免疫细胞没有能力全部清除时，我们的身体就会生病。

　　不幸的是，当我们不断变老(30岁以后)，体内干细胞和免疫细胞的数量及活力均会不断减弱。

　　幸运的是，科学家开发了基于干细胞和免疫细胞的生物医学技术，为我们的健康保驾护航。

　　03、分类不同

　　现在，让我们来进一步分别了解他们都分哪些种类，不同种类功能有何差异：

　　　　1)干细胞：

　　　　根据分化潜能不同，分为全能干细胞、多能干细胞、单能干细胞;

　　　　根据发育阶段不同，分为胚胎干细胞、成体干细胞;

　　　　根据取材来源不同，可分为骨髓、脂肪、乳牙、脐带、脐带血干细胞等;

　　　　根据组织功能不同，可分为造血、神经、心肌、血管、皮肤干细胞等。

　　　　如果把人体比喻为一棵树，深埋大地的种子就是全能干细胞(天然的胚胎干细胞和人工制备的诱导多能干细胞)，可以分化出完整的人体，就如同种子可以发育成长为一颗参天大树。

　　　　大树的主要枝干可以比喻为多能干细胞，主要包括造血干细胞和间充质干细胞，可以分化为血液细胞、神经细胞、心肌细胞、肝细胞、软骨细胞、成骨细胞、脂肪细胞、血管内皮细胞等多系统的功能细胞，就如同每个树冠能生出的葱郁的枝桠、树叶和果实;

　　　　末端的枝干是专能干细胞，如造血干细胞，只能分化为血液系统的红细胞、白细胞、血小板等，就如同末端枝干能生长出果实和树叶。

　　　　人体成熟的功能细胞，如皮肤细胞，心肌细胞、肾细胞等，就如同大树枝桠末端的叶子和果实，随着季节的变化不断凋零，需要干细胞不断分化补充和更新，以维持生命的运转。

　　　　2)免疫细胞：

　　　　目前临床应用较多的自然杀伤细胞(NK)、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)和最近特别火的CAR-T细胞。

　　　　NK细胞是固有免疫，可以随时清除体内衰老、变异的细胞，就像是警察，随时维持社会治安。

　　　　CIK是进一步增强自身免疫力，弥补NK细胞的相对不足，就像是坏人太多就需要武警出动来帮忙。

　　　　CAR-T是基因修饰的T细胞，在肿瘤细胞被NK细胞和CIK细胞追杀的过程中，有些肿瘤细胞在战争中学会伪装自己，不再被NK和CIK细胞识别。于是就有了CAR-T，可以靶向性杀死这些狡猾伪装的肿瘤细胞。因此，CAR-T就像是带着明确任务的特种部队，能够精准歼灭敌人。

　　04、提取方式不同

　　干细胞：可以从多种人体组织中提取，以目前临床应用最广泛的间充质干细胞(MSC)为例，在新生儿脐带、脂肪、牙髓等多种人体组织也都能提取到。

　　免疫细胞：主要来源是血液，如成人的外周血和婴儿的脐带血。血液中含有大量功能成熟的免疫细胞，在我们身体内不停循环，保护自身健康。

　　05、疾病治疗不同

　　前面说到，干细胞是细胞王国的建设者，当我们的身体细胞有创伤，需要被替换或修复时，就需要干细胞发挥治疗作用。例如，当身体发生严重外伤时，或者发生糖尿病、帕金森、老年痴呆、肝硬化等慢性病时，本质上是那些器官的细胞受到了损伤，这时就可以输注干细胞进行治疗。

　　案例：一项脐带间充质干细胞UCMSCs治疗终末期肝硬化患者26例的研究, 结果显示移植后可改善患者的肝纤维化程度. 金旭鹏等通过静脉输注UCMSCs治疗失代偿期肝硬化24例,

　　结果提示：UCMSCs移植可显著改善失代偿期肝硬化患者肝功能及临床症状, 并能促进肝脏修复。

　　免疫细胞是防卫军，主要发挥4方面的作用：

　　1.抗衰老：可及时替换组织中衰老的细胞，延缓衰老进程。

　　2.改善慢病：疾病时，存储的免疫细胞可激活自身免疫系统，定向查杀病变细胞，改善慢病。

　　3.亚健康调理：在身体免疫力下降或出现亚健康状态时，可有效调节并强化免疫系统，缓解亚健康状态。

　　4.癌症预防：能在细胞发生病变的早期便加以清除，防止癌细胞扩张。

　　以上就是干细胞和免疫细胞的区别，在实际面对人体的情况时，基于两者不同的特性，往往需要同时利用干细胞和免疫细胞，来达到治疗或抗衰的目的。

　　虽然随着年龄的增加，体内干细胞和免疫细胞的数量及活力会不断减弱，但目前已有成熟的生物学技术，能够定向补充干细胞以及免疫细胞，为我们的健康保驾护航。

　　细胞免疫治疗的分类有哪些

　　细胞免疫疗法简单说就是抽取患者体内的免疫细胞，把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞，在体外诱导出可能具有杀伤肿瘤能力的细胞，再输回患者体内进行“战斗”。此类疗法包括LAK，DC，CIK，DC-CIK，CAR-T，TCR-T，NK，CAR-NK，肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)等等。目前，国际上研究进展较多的主要为：

　　DC-CIK联合

　　自然杀伤细胞(nature killer cells, NK)

　　树突状细胞(dentritic cell, DC)

　　Car-T细胞

　　肿瘤侵润淋巴细胞(tumor infiltrating cells,TIL)

　　随着肿瘤诊疗技术的不断提高和对肿瘤生物学特征的深入认识，细胞免疫疗法不断升级换代，从第一代以LAK细胞为代表、第二代以CIK为代表、第三代以DC-CIK为代表的非特异性细胞免疫治疗，发展到第四代DC-CIK特异性免疫治疗，可以说是越来越精准，靶向针对性更强。目前，国内的免疫治疗技术已经更新至第五代--多靶点复合抗原技术，目前国内和日本都已开展。

　　免疫细胞的作用

　　中性粒细胞——健康巡查兵

　　作为“免疫细胞军团”中位于一线的士兵，中性粒细胞是人体中数量最多的白细胞，它们在血管、组织内四处游走，是人体健康的巡查兵。一旦发现入侵的敌人，中性粒细胞会发挥“吃货”特性(吞噬作用)，并凭借人海战术，将入侵的敌人慢慢全部吃掉。不过，中性粒细胞战斗起来也能很疯狂，在杀敌过程中也会杀死健康得细胞。鉴于这一点，它们会在五天后自杀，舍生取义。

　　中性粒细胞追杀细菌

　　巨噬细胞——人体的清道夫

　　由血液中的单核细胞穿出血管分化形成的巨噬细胞，可以说是“以一敌百”的战斗高手。与喜欢人海战术的中性粒细胞不同，一个吞噬细胞可以抵御100个入侵者，它们把入侵者全部吞下并困在膜内，之后入侵者会被酶分解而死亡。

　　对人体而言，巨噬细胞可以说是清道夫般的存在，它们一直在为我们的身体做清洁工作。吞噬细胞不仅能够吞掉那些随着呼吸进入肺里面的细小尘埃，还会吞掉人体衰老死去的细胞。

　　巨噬细胞吞噬细菌孢子

　　T淋巴细胞——免疫细胞军团头号杀手

　　T淋巴细胞不但可以直接杀伤直接杀伤入侵的敌人(与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜，直接杀伤靶细胞)，还可以呼唤其他的免疫细胞共同御敌(T淋巴细胞可以释放淋巴因子，使免疫效应扩大和增强)可以称得上是“免疫细胞军团”的头号杀手。来源于骨髓的T淋巴细胞们，在刚出生不久的就会被送到胸腺，在胸腺经过困难复杂的训练。最终，只有极少一部分成熟的T细胞完成，彼时的它们带着各自不同的装备各奔东西(经血流分布至外周免疫器官)，去发挥细胞免疫及免疫调节等功能。

　　T细胞是相当复杂的一个群体。它们不断在体内更新，在同一时间可以存在不同发育阶段或功能的亚群，按照功能和表面标志不同可以分成很多种类：

　　细胞毒T细胞(CTL，CytotoxicTcell): 消灭受感染的细胞。这些细胞的功能就像一个“杀手”或细胞毒素，因为它们可以对产生特殊抗原反应的目标细胞进行杀灭。

　　辅助T细胞(Th，HelperTcell):在免疫反应中扮演中间过程的角色：它可以增生扩散来激活其它类型的产生直接免疫反应的免疫细胞。

　　调节T细胞(Treg，Regulatory Tcell)：负责调节机体免疫反应。通常起着维持自身耐受和避免免疫反应过度损伤机体的重要作用。

　　记忆T细胞(TM，MemoryTcell)：在再次免疫应答中起重要作用。

　　T淋巴细胞

　　B淋巴细胞——精准导弹库

　　B淋巴细胞是体内唯一能产生抗体的细胞，这些抗体具有特异性，能够对一些入侵者(抗原)进行精准打击。外周血中，B细胞约占淋巴细胞总数的10%-15%。当有外来入侵者(B淋巴细胞受抗原刺激)时，在T细胞的协助下，B细胞活化、增殖并分化成为合成和分泌各类免疫球蛋白的浆细胞。B细胞在体内存活的时间较短，仅数天至数周，但其记忆细胞在体内可长期存在。一旦同一敌人再次入侵，体内的记忆细胞会快速做出反应，实现精准打击。

　　B淋巴细胞

　　NK细胞——人体抗癌的第一道防线

　　存在于外周血和脾脏的NK细胞(自然杀伤细胞)，能够抑制细菌、病毒的入侵，清除体内癌变、病变及衰老的细胞，具有延缓机体衰老的功能。比如NK细胞可以识别T细胞上的丨型干扰素，并清除异常的T细胞。

　　不仅如此，与其他抗肿瘤的免疫细胞相比，NK细胞发挥杀灭肿瘤的启动时间最快。它的激活只需要接受癌细胞的一些分子作用就可以立即发挥作用，投入战斗。而不是像T细胞，需要经过免疫系统的肿瘤抗原加工提呈才知道谁是敌人，所以NK细胞也被称为人体抗癌的第一道防线。

　　NK细胞追杀癌细胞

　　树突状细胞(DC)——战场上的联络兵

　　树突状细胞外形独特，就像一个个张牙舞爪的树妖。平时，它们就像巡逻兵一样，在身体各处到处转悠。一旦发现病毒，它们就会猛扑上去，将其迅速吞食，之后在体内对这个病毒进行加工，提取病毒的特征“碎片”，并把这个碎片扛在自己肩上，然后，它们开始长途跋涉，去寻找并联络可以对付这种病毒的T细胞。

　　树突状细胞在身体内的这种神奇功能，是被一个叫拉尔夫•斯坦曼的科学家首先发现的。2011年10月3日，瑞典卡罗琳医学院宣布，拉尔夫•斯坦曼获得2011年诺贝尔生理学或医学奖的一半奖金，另一半奖金由另外两个科学家共同获得。他们三位的研究，发现了免疫系统激活的关键原理，从而彻底革新了人类对免疫系统的认识。

　　单核细胞——会七十二变的大细胞

　　单核细胞是血液中最大的血细胞，像孙悟空一样，它会变身，而且，运动能力也很强，能从血液中离家出走。它不光能吞噬病菌，还能清除受伤和衰老的细胞及其碎片。

　　如果身体里某个地方出现了炎症，那么，单核细胞的活儿就来了，它会在8到12小时内，快速聚集到感染组织。

　　肥大细胞

　　这个胖子是白细胞的一种，在血管外活动，是具有强嗜碱性颗粒的组织细胞，它在速发型支气管哮喘中，起着十分重要的作用。

　　淋巴细胞

　　它是白细胞中体积最小的一种，是一类具有免疫识别功能的细胞系。上文中提到的T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤细胞，都是这个家族中的成员。

　　细胞免疫治疗的原理

　　顾名思义，免疫细胞治疗癌症就是调动人体强大的免疫系统来对抗癌症的治疗方法。那么，人体免疫系统有何强大之处?其对抗肿瘤的原理是什么呢?

　　人体免疫系统的基石是细胞，而人体本身就是由各种细胞组成的名副其实的细胞王国，在这个王国里，免疫系统是最忠实的守护神。它有着庞大的防御工事和数量众多的军队，这套防御系统成功地抵御了外敌的入侵，镇压了内部的叛变分子，如果没有他们的出色工作，细胞王国将不能正常运转，感染癌症将会使这个王国覆灭。

　　细胞王国的防御工事中最重要的部分是皮肤，完整的皮肤保护了王国绝大多数的边境不受外敌侵犯，而在与外界相通的各个通商口岸，我们也是层层设防。我们口腔中的唾液，含有一种溶菌酶，可以高效地分解细菌;我们的胃酸几乎可以”酸死”食物中的绝大多数微生物，当然也会有漏网之鱼和对强酸有抵抗力的致病菌，如胃中的幽门螺旋杆菌可以在胃酸中闲庭信步(这家伙据科学家说是引起胃炎的祸首);我们的鼻毛虽然不雅，却交织成一张大网，兜住了大部分的灰尘和大点的细菌;呼吸道中覆盖的恶心的黏液可以粘住绝大多数的入侵者，然后通过擤鼻涕和吐痰将它们扫地出门(当然，还通过打喷嚏将敌人吹走)。

　　对付普通敌人，免疫细胞大军只需派出队伍里的基层士兵。

　　以上说的是细胞王国的强大边境防线，虽然阵地工事建得是固若金汤，拒外来之敌于千里之外，但俗话说得好，”明枪易躲，暗箭难防”，对于出现在人体内部的敌人，如细菌、病毒，这道防线可以说是形同虚设。别忘了免疫系统还有着一支庞大而高效的军队(免疫细胞)，这支军队不仅数量超卓，而且种类繁多，士兵各司其职，战争来临时紧密联系、相互配合，拳头握在一起，把敌人打得落花流水。

　　免疫细胞大军大部分时间呆在血液中(它们就是我们常说的白细胞)，它们和负责传送氧气的红细胞、负责止血的血小板都来源于骨髓造血干细胞。如果细胞王国安定团结，这些造血干细胞就大多会成长为红细胞，负责传送氧气，只保持一小部分的白细胞维持战斗力;如果细胞王国面临外敌入侵，那骨髓就马上开足马力大量生成造血干细胞，而且这些”儿童”大部分会成长为战士，白细胞数量在短期内大增，全国进入备战状态。

　　对付普通敌人(如异物、细菌)，免疫细胞大军只需派出队伍里的基层士兵即可搞定，比如中性粒细胞一般与细菌死磕，多数与细菌同归于尽，我们伤口化脓感染的脓液，其实主要就由中性粒细胞的尸体组成。巨噬细胞可将来犯之敌一口吞掉，并将敌人的情报上报上级，这样下次再看到同样的敌人就可以直接消灭。再难对付点的敌人可以由B细胞产生的抗体来消灭，这些抗体像精确制导的”导弹”一样一对一的消灭敌人，极为高效。

　　对付狡诈多变、凶残暴戾的癌细胞则需要出动精英部队。

　　如果碰上狡诈多变、凶残暴戾的癌细胞，这些基层士兵基本上是无能为力的——突破不了癌细胞设置的防线，或者压根认不出癌细胞，反而把它们当哥们了。因此，当免疫细胞大军碰上癌细胞时就需要建立指挥部，派出精英部队才能与之抗衡。

　　现在我们想象某人的肺部有一些癌细胞，它们正在很嚣张地分裂增长，妄图建立邪恶的癌症帝国，让我们来看看免疫细胞大军如何消灭这些癌细胞。

　　首先，打仗最重要的是什么?对了，是情报!如果连敌人长什么样都不知道，这仗就没法打了。要识别癌细胞，就需要找到癌细胞表面的抗原，我们可以将抗原简单地理解为癌细胞的标志物，这也是癌细胞的致命弱点。识别抗原这个环节主要靠免疫系统的”专职侦察兵”树突状细胞(Dendritic cells，简称DC)，树突状细胞是白细胞的一种，得名于被激活后会长出树枝状的突起。

　　侦察兵树突状细胞找到癌细胞的抗原后，就会带回去交给指挥部的最高指挥官——辅助性T细胞，这个过程叫做”抗原呈递”。辅助性T细胞拿过抗原一看，心说”XX的，可算逮着你个混蛋了!”于是辅助性T细胞马上召唤军队里的特种部队——细胞毒性T细胞和天然杀手细胞(NK细胞)，要求它们以最快速度抹杀癌细胞。凭着精确的情报指引，细胞毒性T细胞和NK细胞不声不响地靠近癌细胞，在癌细胞身上投下一种叫穿孔蛋白的深水炸弹，在癌细胞上打出一个大孔，让里面的生命物质流出来，把它们一个个干掉!这还不算完，记忆T细胞会记录归档作战情报，等将来再出现类似癌细胞就可以直接派兵消灭它。

　　当人体自身免疫系统出现问题时，就需要”外力”的帮助来消灭癌细胞了

　　在通常情况下，这套作战系统可以高效地识别和消灭癌细胞，保证我们的身体健康无恙。但”人无千日好，花无百日红”，我们的免疫系统会因为各种原因出现功能异常，或者免疫能力下降，此时癌细胞就会有机可乘。它们会想方设法逃脱免疫大军的监视，修筑城池抱团抵挡进攻，此时免疫系统就需要借助”外力”——免疫疗法的帮助了。

　　这里的外力是一个相对概念，如手术、放疗和化疗是完全动用人体外部力量(如手术刀、射线、药物)来消灭癌细胞，而免疫疗法的核心是调动人体自身的免疫系统来消灭癌细胞，所以从本质上来说是借”外力”启动”内力”。

　　那么癌症免疫疗法是如何调动和强化免疫细胞大军的呢

　　这有着一整套流程，正常情况下，人体内的”专职侦察兵”树突状细胞含量很少，那么我们可以先采集患者自己的血液，在实验室里培养树突状细胞，扩大侦查部队的数量，提高识别癌细胞的概率。然后用一些特殊功能的增幅剂(细胞因子)训练出一支实力更强的升级版T细胞，如CIK细胞。再将这些细胞回输患者体内，让它们奔赴前线杀死癌细胞(由于采用的是患者自己的血液培养，所以免疫系统不会排斥这支外来部队，也不会出现放化疗那样的副作用)。外来部队杀敌的同时，还会”激励”(这里暂且用这个词)患者自身的免疫细胞扩增，与之一起对抗癌细胞。两相协同下，逐渐将原本失控的免疫系统调节到正常状态，战场胜利的天平也开始向我们倾斜。

　　人体的免疫系统很神奇，也很强大，它不仅可以抵御外来的病菌、病毒，而且可以自我纠错。只是由于我们没能充分地尊重它，善待它，甚至还野蛮地透支伤害它，以致它丧失了原有的能力，导致免疫力下降、神经功能紊乱、内分泌失调、癌症出现。利用外力帮助人体自身免疫系统消灭癌细胞，这不能不说是一种最安全，也是最有希望的治癌途径。

　　细胞免疫的过程

　　每时每刻，你的身体中正进行着一场大战。这就是免疫细胞与外来病原体的斗争。

　　人体细胞总数在40～60万亿个之间，在这么多的细胞里，一些正常细胞由于物理、化学、病毒等致癌因子导致的原癌基因和抑癌基因突变后，就变成了癌细胞。一个正常人，每天会因各种原因产生6000个左右的癌细胞，而人体的免疫细胞则负责消灭癌细胞。美国细胞生物学会(ASCB)发布了一则微观大片，使用顶级的成像工具和技术，从免疫角度展示了人体中的一种免疫细胞T细胞杀死癌细胞的全过程。

　　人体内的"免疫大战"

　　每个T细胞大约是人类头发直径的十分之一，它们在人体内不断巡逻，找出并杀死癌细胞或感染了危险病毒的细胞。

　　人体内的T细胞正在找寻病菌并进行击杀

　　“巡逻”中的T细胞

　　当T细胞发现癌细胞时，通过分泌的毒素附着在癌细胞上，来检测、分辨正常细胞与癌细胞。

　　T细胞(绿)在检测分辨癌细胞

　　查明之后，T细胞连接癌细胞，打破癌细胞外壁，向其表面引入毒性蛋白。

　　T细胞(红)在吞噬癌细胞

　　一旦细胞毒素进入，癌细胞会逐渐衰弱、死亡。而T细胞继续在人体内巡逻，寻找下一个目标。

　　人体中抗击癌细胞(红)的T细胞

　　其实除了上面提到的T细胞以外，身体里面还有很多免疫细胞在保护着我们，它们与癌细胞斗智斗勇，以抵御病毒保卫身体为终极目标。

　　给大家分享几张免疫细胞“杀敌”的动图，来看看帅气的它们是如何英勇作战的：

　　1. 吞噬细胞

　　吞噬细胞在固有免疫中发挥重要作用，是清除致病微生物的重要免疫细胞。

　　巨噬细胞的吞噬作用

　　吞噬细胞包括两大类，即中性粒细胞(小吞噬细胞)及单核/巨噬细胞(大吞噬细胞)。两类吞噬细胞对入侵体内的微生物可极为快速的产生应答，尤以巨噬细胞的作用更为持久，是参与晚期固有免疫应答的主要效应细胞。

　　2. NK细胞

　　NK细胞是T和B细胞并列的第三类淋巴细胞，不同于T、B细胞，它是具有直接杀伤靶细胞效应的一类淋巴细胞，靶细胞包括肿瘤细胞、病毒或细菌感染的细胞及机体某些正常细胞。

　　天然杀伤细胞率先吹响战斗号角，以癌细胞头部为突破口发起进攻，癌细胞负隅顽抗。

　　NK细胞头部部队成功突破，大部队快速抵达战场，癌细胞瞬间瓦解。

　　癌细胞失去战斗力，被NK细胞消灭

　　NK细胞具有抗肿瘤、抗感染、免疫调节等功能，在病毒和寄生虫的抗感染免疫早期发挥重要作用。

　　3.B细胞

　　B细胞是体内产生抗体(免疫球蛋白)的细胞，B细胞也存在不同的亚群，主要执行体液免疫，也具有抗原提呈功能。

　　细胞产生抗体

　　通常情况下，人体的免疫系统可以高效地识别和消灭癌细胞，保证我们的身体健康。

　　这些人体的天然“健康卫士”，绝对不会放过每一个逃逸的癌细胞。

　　即便癌细胞成功逃逸进入血液，免疫细胞也会对癌细胞发起猛烈进攻。免疫细胞可穿过血管壁奔赴“战场”，向炎症和创伤组织进军、围剿。

　　强大的免疫细胞不仅保护我们的身体，还帮助病人。随着人类生命科学的不断发展，科学家们揭示了免疫细胞杀死癌细胞的作用机制，并证实了免疫细胞在对抗癌症上具有无可比拟的先天优势，根据这一特性，人类科学家探索出一些列通过补充T细胞、NK细胞、甚至使用CAR-T、CAR-NK等“大杀器”，来对抗癌症的免疫疗法。

　　但是还是想跟大家说的一个真相是，免疫细胞虽然很强大，但是它们也会随着身体的老化而变得衰弱甚至死亡[1]。

　　逐渐衰弱的免疫细胞

　　因为少了免疫细胞的保护，身体对外来病毒的抵抗力就会变弱，人就会很容易生病。

　　细胞免疫治疗的应用

　　细胞免疫疗法简单来说，就是抽取体内的免疫细胞，通过一定的技术手段筛选、激活并扩增我们想要的免疫细胞，再输回体内进行“战斗”。(当然发展到今天同种异体的免疫细胞已经占据了半壁江山)

　　世界各国和企业都在免疫细胞的功能和疗效方面进行研究，也开创出名目繁多的免疫细胞疗法。免疫细胞疗法最初主要是联合传统疗法使用，或者是传统方法已经无法受益的前提下使用，而且提出的理念是带瘤生存，让肿瘤患者能够像正常人一样生活，不一定是要彻底消灭肿瘤。此类疗法包括LAK、AK、DC-CIK、NK、NKT、αβT、γδT、CAR-T、TCR-T、CAR-NK、TIL等等。

　　01、两个比较"古老"的技术:LAK&TIL

　　LAK细胞称为淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine activated killer cells,LAK)

　　TIL细胞的全称是肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)是指那些离开血流进入到肿瘤中的白细胞。通过从肿瘤组织中提取这些淋巴细胞，然后体外进行筛选和扩增，回输到体内继续发挥作用。

　　TIL淋巴细胞群间的协同相互作用能提高TIL细胞对肿瘤细胞的清除能力。相对于其它免疫疗法，TIL可靶向多种癌症抗原，且为潜在的一次性治疗方式。重要的是，在举步维艰的实体瘤细胞疗法领域，现有数据已证实TIL在黑色素瘤、宫颈癌、头颈癌和肺癌等适应症上的治疗潜力。基于以上优点，美国、中国和以色列的医学先锋正在这一领域积极布局。

　　目前这种方法在某些地方仍然继续深入研究。

　　若能成功在2020年下半年递交生物制剂许可申请(BLA)并获得上市，这成为首款用于实体瘤的细胞治疗药物。

　　同样基于TIL的细胞疗法lifileucel治疗晚期黑色素瘤(innovaTIL-01试验)获得了积极的数据。Iovance认为它有潜力解决晚期治疗中未满足的需求，并且通过与标准护理相结合将免疫疗法推向早期治疗的潜在市场，计划于2020年提交lifileucel的生物制品许可申请BLA。

　　有效提高肿瘤TILs的数量和质量可以为改善患者预后提供一种全新的治疗策略。但在TIL疗法的发展历程中，质疑和争议始终伴随左右。除了居高不下的成本，研究者仍面临着技术、安全性甚至规章制度等方面的障碍，需要更多的、进一步的实验室和临床研究来切实优化TIL这一免疫治疗策略。不要觉得一种方法古老就是淘汰技术，也不要觉得一种方法新鲜就是高级技术，只要你研究的够深，玩的够溜，你就是大神。

　　02、免疫细胞治疗技术之DC-CIK

　　树突状细胞(dendritic cell,DC)之前已经描述过就不再赘述。

　　近些年的研究发现，实体肿瘤中DC数量浸润多的患者，预后效果往往更好。这并非DC本身的抗肿瘤作用，而是因为它可以激活肿瘤细胞的主要清理者，即T淋巴细胞。

　　利用DC递呈抗原、激活免疫的功能，我们可以借DC之手指挥T细胞。体外诱导或构建的可特异性识别肿瘤的DC细胞，回输入肿瘤患者体内，可以激活T细胞对肿瘤的免疫反应，这即是DC肿瘤疫苗。

　　疫苗的成分有很多种，包括蛋白、多糖、核酸、活载体等等，我们将它注入到体内，以激活T、B淋巴细胞介导的特异性免疫。根据作用的不同，疫苗可以被分为预防性与治疗性。甲肝、乙肝、脊髓灰质炎、HPV都是预防性疫苗，而DC疫苗则多是作为治疗，国外已经有产品上市。

　　CIK细胞，即细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine-Induced Killer，CIK)是一种新型的免疫活性细胞，CIK增殖能力强，细胞毒作用强，具有一定的免疫特性，是一类以cd3+cd56+､cd3+cd8+为主的异质性细胞群。

　　DC-CIK的应用就是联合两者的优势，一方面提高机体抗原识别和递呈能力，另一方面外源性补充有效生力军，达到加速清除肿瘤的能力。

　　不过现在大家都忌讳提到CIK的，要嘛说是骗人的，要嘛说是国外淘汰技术，从大红大紫到打入冷宫中间就隔着一个“魏则西事件”。我们不去评价整件事情的是与非，只说技术层面的问题：一是的确夸大了宣传，什么都能治，还包能治好;二是应用的技术根本就没有实实在在的去做，就想着怎么压低成本;三是因人而已的疗效应该配合一些其它的有效方式进行治疗，不要盲目自信凸显自己技术的优越性。

　　影响肿瘤治疗的因素实在是太多，研究人员也在想办法从各个环节和方向进行突破，需要足够的积累和沉淀才能获得有效的产出。中医和西医发展这么多年也照样很多肿瘤治不好，我也没有看到那种方法被直接宣布退出历史舞台。总之，不是技术之错，是金钱之错，希望现在所有的生物公司和医院要警钟长鸣，坚守住自己的底线，干点正经事。

　　03、免疫细胞治疗技术之各种T

　　T细胞在胸腺中发育时会获得称为T细胞受体(T cell receptor, TCR)的抗原受体。在生理条件下T细胞对抗原的识别由TCR-CD3复合体完成。TCR由α和β链组成，它们的结构决定了TCR的抗原特异性。CD3包括γ、δ、ε和ζ四种亚基，它的作用是启动T细胞激活程序。

　　科学家认为有两个不同的T细胞亚群--两群分别表达"αβ"或"γδ" TCRs的细胞。αβT是体内最常见的T细胞。它们在记住以前的感染或免疫接种中起着关键作用，从而帮助我们防止再次感染和介导疫苗诱导的保护性免疫。γδT(近几年研究的热点)在粘膜表面更常见，如肺或肠道，并在原体入侵通过这些粘膜时即时提供第一道防御。

　　最新研究已经发现了一种新的细胞类型，同时表达αβ和γδ TCRs。这种罕见的嵌合或杂化αβ-γδ T细胞同时具有αβ和γδ T细胞的性质。重要的是，它们通常高度活跃，随时准备作为第一反应者来控制细菌感染。然而，考虑到这种高水平的激活，它们实际上是'双重人格细胞'，因为在某些情况下，它们也会加速自身免疫反应。

　　归根结底，不论是αβT还是γδT，仍然是一类异质性的细胞群体，从单细胞层面目前还没法详细的阐述其全部功能和作用机理。

　　NKT细胞(Natural killer T cell)是一种细胞表面既有T细胞受体TCR，又有NK细胞受体的特殊T细胞亚群。NKT细胞能大量产生细胞因子，且可以发挥与NK细胞相似的细胞毒作用。NKT细胞表达的是“半恒定的”TCRαβ肽链，意思是指TCRα链相对恒定，而TCRβ链具有多样性。大家俗称NK样T细胞。

　　细胞毒性T淋巴细胞(Cytotoxic T lymphocyte,CTL)，是白细胞的亚群，为一种特异T细胞，专门分泌各种细胞因子参与免疫作用。对某些病毒、肿瘤细胞等抗原物质具有杀伤作用，与自然杀伤细胞构成机体抗病毒、抗肿瘤免疫的重要防线。

　　细胞免疫治疗的效果

　　三代免疫细胞治疗技术的比较

　　根据临床治疗对照比较，以下肿瘤患者最适合接受生物治疗：

　　早期肿瘤者：生物治疗能精准杀灭肿瘤细胞，提高康复成功率;

　　术后治疗者：生物治疗能清除残余肿瘤细胞，防转移，确保长久带瘤生存;

　　联合治疗者：生物治疗联合手术、放疗、化疗，减少毒副作用，增强治疗效果;

　　病情较重者：对不能承受手术、放疗、化疗者，生物治疗因其安全、高效，成功率高;

　　晚期肿瘤者：生物治疗能延长生存时间，提升生命质量，提高5年生存率(有说能提高近一倍的)。

　　细胞免疫治疗的副作用

　　细胞免疫治疗副作用生物免疫疗法也有一些缺点与不足，可能会出现以下一些副反应:

　　①体外人为增生免疫细胞，如果实验室环节操控不好，会增加感染和细胞变异的风险。体外培养的细胞有污染病毒、支原体等病原微生物的可能性，会增加食道癌患者感染的风险。

　　②食道癌生物免疫疗法还会造成食道癌患者出现低热、寒战、皮肤潮红、肌痛、关节痛、皮疹等不良反应。

　　③体外培养的免疫细胞，在回输人体之后，容易遭到自身免疫细胞的排斥。

　　④回输后的免疫细胞同样也有一个生命周期，过一段时间后，自身也会凋亡，需要每隔几天就做一次，治疗成本较高。另外，培养出来的免疫细胞还未达到能精准杀伤癌细胞的阶段。

　　肿瘤自体免疫细胞治疗主要不良反应有：发热，寒战，皮肤潮红，肌痛，关节痛，偶见皮疹。发生率均较低。

　　细胞免疫治疗注意事项

　　1.由于免疫系统的原因,脏器移植者不适用;

　　2.T细胞淋巴瘤,由于本身即是免疫细胞的病变,所以亦不适用;

　　3.严重的自身免疫性疾病者;

　　4.不可控制的感染性疾病;

　　5.对本生物治疗中心所用生物制剂过敏者;

　　6.怀孕或哺乳期妇女;

　　7.器官功能衰竭者,具体器官标准如下：心脏：IV级以上肝脏：达到国内肝功能分级C级以上肾脏：肾功能衰竭及尿毒症肺：出现严重的呼吸衰竭症状，累及到其他脏器，如肝、肾功能脑：脑转移并伴意识障碍者　　哪里可以做细胞免疫治疗

　　细胞免疫治疗需要几个周期

　　免疫细胞治疗需要修复和重新构筑体内的免疫系统，通常来说需要花费一定的时间。治疗开始后可能不会立即产生直观的效果，而数个月后伴随肿瘤标志物下降、肿瘤缩小的案例较多。这些都是传统化疗所不具备的特征，也是判断免疫细胞治疗疗效必须要留意的地方。

　　一般来讲，第一次采血2周后，回输培养加工后的免疫细胞。原则上，这种循环反复4-6次左右。这个6次的周期为“1疗程“。根据检查结果等的基础上，决定之后治疗战略，可以重复治疗周期或接受治疗。

　　根据病情的进展程度，治疗时间和治疗频率也会变化。

　　对于晚期、复发癌，为了维持免疫力，第1个疗程治疗(治疗周期约为3~6个月，间隔2～4周回输细胞)结束后，间隔一定的时间后会继续治疗。

　　从治疗经验上来看，第1～2个疗程治疗结束后的1~2年，建议每隔2~3个月回输1次，之后第5年左右建议每隔3~4月回输1次。

　　对于预防术后复发，仅一个疗程的治疗也值得期待。小编在查阅文献留意到，经信赖度较高的随机对比试验得出结论，免疫细胞疗法能够很大程度上降低复发率。但是对于复发风险较高的癌症，特别是最初的2~3年易复发期间，按每隔2~3个月治疗1次的频度维持是最好的。

　　细胞免疫治疗的费用

　　癌症患者除了关心技术的效果，最关注的应该就是费用了，因为机构较多，价格高低不齐，小编粗略的将质量过关的几类技术的价格在此公开，供患者参考。以下是各国细胞免疫治疗的大致费用：

　　美国 Car-t 47.5万美元

　　日本 Alpha-Beta T细胞疗法380~390万日元/8次(1个疗程)

　　德国(亚太地区)LANEX-DC疗法49万元(1个疗程)

　　由于细胞免疫治疗的效果尚没有明确的数据作为支撑，中国国内细胞免疫治疗技术，包括cart细胞，树突细胞疫苗，NK细胞，TILs细胞，TCR t细胞治疗，癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，我们不推荐患者贸然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。