复星/复创医药FCN-159临床试验,探索FCN-159片治疗复发或进展的低级别脑胶质瘤疗效和安全性的II期临床试验
试验目的
主要目的
根据RANO标准，由IRC评估的客观缓解率(Objective response rate，ORR)(CR+PR)，评估FCN-159对复发或进展的低级别脑胶质瘤患者的疗效。
次要目的
根据RANO标准，研究者评估的CR+PR+MR 无疾病进展生存期(Progression-free survival，PFS)，总生存期(Overall survival，OS)。
安全性目的
评估FCN-159的安全性和耐受性。
药代动力学目的
评估FCN-159的药代动力学特征。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国际多中心试验
受试者信息
年龄：2岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、患者年龄≥2岁;男性或女性。
2、经组织学和/或细胞学确诊的低级别胶质瘤。
3、NF1胚系/体系突变阳性，或BRAF融合突变，或BRAFV600E突变阳性。如果有CLIA认证的实验室(等同的)出具的检测报告阳性，可允许入组。患者需要提供肿瘤组织样本(肿瘤石蜡组织新鲜制作的切片3-4张或新鲜组织标本)和外周血经中心实验室复核，中心实验室结果不影响入组。
4、既往接受过治疗后疾病复发或进展，或术后残留病灶，或无法进行手术或放化疗的患者。
5、至少有一个两维度上均可测量的病灶(根据RANO标准进行评估)。
6、体力状况评分满足以下要求：年龄≥16岁的患者Karnofsky体能得分≥70;<16岁的患者Lansky体能得分≥70，见附录5。
7、体表面积≥0.55m2。
8、预期生存期≥12周。
9、入组前14天内具有适当的器官功能：
a.嗜中性粒细胞绝对数(ANC)≥1.0×109/L;
b.血红蛋白(Hgb)≥90g/L(在14天内无红细胞输注);
c.血小板(PLT)≥75×109/L(在14天内无血小板输注);
d.血清总胆红素≤1.5×ULN，具有Gilbert综合征的患者为≤3×ULN;
e.天冬氨酸转氨酶(AST)、丙谷转氨酶(ALT)≤2.5×ULN;
f.肌酐<1.5×ULN，或肌酐清除率(CrCl)或放射性同位素GFR≥60ml/min/1.73m2(肌酐清除率采用Cockcroft-Gault公式计算，见附录4)，或以下所述的基于年龄的正常血清肌酐;
g.凝血功能良好，国际标准化比值(INR)及活化部分凝血酶时间(APTT)≤1.5×ULN。
10、对于有生育能力的患者：患者应同意使用高效的避孕方法，即激素联合避孕，与排卵抑制相关的仅孕酮激素避孕，宫内节育器，宫内节育系统，两侧输卵管阻塞，伴侣输精管结扎或在治疗期间及研究治疗末次给药后至少90天内禁欲。男性患者应同意在最后一次给药后至少90天内避免捐献精子。(注：如果使用激素避孕药，则在开始服用研究药物前，特定避孕药必须至少已使用3个月)。
11、患者或及其法定监护人(如果患者年龄<18岁)能够理解和自愿签署书面知情同意书。
排除标准
1、既往接受过如下治疗之一的患者：
a.在开始研究药物治疗前4周内接受过化疗药物或者明确有抗肿瘤治疗的中药或中草药治疗;
b.接受研究药物治疗前14天内接受过强CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9抑制剂或强诱导剂，皮肤外用除外;
c.接受研究药物治疗前7天内使用促进血小板或白细胞数量或功能的生长因子;
d.接受FCN-159治疗前4周内，接受过放射治疗，手术治疗或者免疫治疗的患者;
e.接受研究药物治疗前4周内，参加过其他干预性临床试验的患者;
f.既往使用司美替尼等任何其他MEK1/2抑制剂治疗或达拉非尼等BRAF抑制剂治疗。
2、高级别胶质瘤患者。
3、研究者评估的不能控制的癫痫。
4、已知患有活动性的自身免疫疾病或有自身免疫性疾病史且需要系统性类固醇且随机分组前2周内每日泼尼松剂量>30mg，地塞米松>5mg，或等量皮质类固醇激素(儿科患者的激素剂量上限根据临床实际情况由研究者决定)或免疫抑制剂治疗(如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和TNF-α拮抗剂等);(注：局部吸入支气管扩张剂或类固醇的患者不应被排除，需要激素替代治疗且疾病稳定的患有甲状腺功能减退的患者不应被排除)。
5、有其他恶性肿瘤史或同时患有其他恶性肿瘤的患者(不包括近治愈的非黑色素瘤皮肤基底细胞癌、乳腺原位癌或宫颈原位癌。以及5年内无疾病证据的其他恶性肿瘤)。
6、不能接受MRI检查和/或有MRI检查的禁忌症。
7、未控制稳定的高血压(尽管有药物治疗)：
a.成人患者：在现有抗高血压治疗下，重复检查提示收缩压或舒张压>150/100mmHg;
b未成年患者：血压(BP)大于或等于年龄、身高和性别的第95个百分位，如附录12所述。
8、存在吞咽困难，活动性消化系统疾病，吸收不良综合症，或其他影响研究药物服用吸收的情况。
9、有临床意义的活动性细菌、真菌或病毒感染，包括乙肝病毒表面抗原阳性且乙肝病毒DNA超过1000IU/ml，乙肝携带者允许入组。丙型肝炎病毒(HCV)抗体检测阳性;确诊的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、以及不愿意做HIV检查者。
10、既往或目前有视网膜筋脉狭窄阻塞(RVO)、视网膜色素上皮剥离(RPED)、视网膜中央静脉阻塞、青光眼及其他有意义异常的眼科检查。
11、间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎。
12、心脏功能或合并疾病符合下述情况之一将排除：
a.筛选期在研究中心进行3次12导联心电图(Electrocardiogram，ECG)测量，根据采用仪器的QTcF公式计算三次平均值，QTcF>470毫秒(女性)，QTcF>450毫秒(男性);对于存在QTcF延长危险因素的患者，如无法纠正低钾血症、遗传性长QT综合征;或接受延长QTcF间期的药物(主要是Ia、Ic、III类抗心律失常药物，见附录11);
b.美国纽约心脏病学会(NewYorkHeartAssociation，NYHA)分级≥3级的充血性心力衰竭，见附录3;
c.具有临床意义的心律失常，包括但不限于完全性左束支传导异常，II度房室传导阻滞;
d.已知并发临床有意义冠心病、心肌病，严重瓣膜病;
e.超声心动图检查显示，左室射血分数LVEF<50%;
f.<50次/分心动过缓的患者。
13、50岁以前有心脏猝死家族史的患者。
14、尚未从之前的治疗副反应中恢复(NCI-CTCAE级别≥2级(5.0版))，脱发除外。
15、怀孕或哺乳期妇女。
16、已知对研究药物，其它MEK1/2抑制剂或其辅料过敏。
17、研究者认为会妨碍参与研究或无法依从安全性要求的具有临床意义的情况。
18、按照当前临床中心COVID-19指南和限制无法亲自到访的(详见附录9)。