歌礼生物ASC40临床试验,ASC40片联合贝伐珠单抗对照安慰剂联合贝伐珠单抗治疗复发胶质母细胞瘤随机、双盲、多中心的III期临床试验
试验目的
主要目的
1、比较ASC40片联合贝伐珠单抗与安慰剂联合贝伐珠单抗治疗成人复发性胶质母细胞瘤患者的无进展生存期(PFS)(由独立影像评估委员会[IRC]评价);
2、比较ASC40片联合贝伐珠单抗与安慰剂联合贝伐珠单抗治疗成人复发性胶质母细胞瘤患者的总生存期(OS)。
次要目的
1、比较ASC40片联合贝伐珠单抗与安慰剂联合贝伐珠单抗治疗成人复发性胶质母细胞瘤患者的客观缓解率(ORR)(由独立影像评估委员会[IRC]评价);
2、评估ASC40片联合贝伐珠单抗与安慰剂联合贝伐珠单抗相比治疗成人复发性胶质母细胞瘤患者的安全性;
3、进行成人复发性胶质母细胞瘤受试者的药代动力学评估。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：III期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：双盲
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、年龄≥18周岁，男女均可;
2、经组织学证实的胶质母细胞瘤;
3、经标准治疗(手术、Stupp方案治疗)失败后，经MRI诊断、并由RANO标准评价支持首次复发的胶质母细胞瘤患者。Stupp方案需要完成至少6个用药周期;
4、按RANO标准存在至少一处颅内可测量的肿瘤病灶;
5、需提供最近一次组织切片检测的MGMT启动子甲基化、IDH突变报告，须为三甲及以上医院或符合国家标准并经过认证的中心实验室的报告，不限定检测方法(免疫组化法除外);
6、放疗结束须满3个月，出现首次临床复发的受试者;
7、KPS评分≥60分，可吞咽药物并保持口服给药;
8、预期生存期不小于3个月;
9、骨髓造血功能充足：中性粒细胞绝对计数≥1.5×10^9/L，血小板计数≥90×10^9/L，血红蛋白≥90g/L;
10、国际标准化比值≤1倍正常值上限，无出血倾向(如皮肤紫癜，鼻衄，消化道出血，阴道出血等);
11、有生育能力的女性受试者或伴侣有生育能力的男性受试者，必须从首次给药前7天开始采用高效避孕措施，直至末次给药后24周。具有生育能力的女性受试者在首次给药前7天内血清妊娠试验必须为阴性;无生育可能的女性患者应自然闭经至少12个月，或筛选期6周前经历过双侧卵巢切除、子宫切除或输卵管结扎;
12、尿蛋白≤1+(尿蛋白≥2+的患者必须进行24小时尿液采集，24小时内蛋白≤1g才有资格入组。)
13、受试者愿意并能够完成研究，能理解并依从研究要求，遵守研究要求的限制，按医嘱使用试验药物，并按研究计划随访;
14、能理解并自愿签署知情同意书。
排除标准
1、随机分组前35天内使用过低分子肝素以及华法林;
2、随机分组前6个月发生过动脉或静脉血栓形成(如脑梗死，心肌梗死，下肢静脉血栓形成，下肢动脉栓塞，肺栓塞等);
3、随机分组前14天内使用酶诱导抗癫痫药物(如卡巴咪嗪、普里米酮、苯巴比妥、卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠)或药物无法有效控制的癫痫大发作的受试者;
4、活动性颅内出血或瘤内出血;
5、不能行MRI的受试者(如安装心脏起搏器、不可取金属假牙、幽闭恐惧症等);
6、曾用过用于治疗脑肿瘤的抗血管生成药(包括但不限于贝伐珠单抗);
7、筛选时存在与既往治疗相关的持续毒性(根据NCICTCAEv5.0>1级)，(根据研究者判断，存在脱发、淋巴细胞减少≤2级或其他不构成安全性风险≤2级者除外);
8、肝肾功能严重受损受试者：谷丙转氨酶或谷草转氨酶≥2.5倍正常值上限;总胆红素≥1.5倍正常值上限;血清肌酐≥1.5倍正常值上限，或者根据Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率≤60ml/min;
9、接受过以下的治疗:近距离放射治疗，同位素全身放疗(RIT)，手术时放疗(IORT)，定向放疗(SRS)、电场治疗(TTF);随机分组前28天内使用过生物制剂(抗体、免疫调节剂、细胞因子等)和其他化疗药物(包括替莫唑胺);随机分组前42天内使用过亚硝基脲类药物;曾经服用过ASC40;
10、不稳定或无法控制的疾病或与心功能有关或影响心功能的情形(如不稳定心绞痛、充血性心力衰竭[NYHA>II级]、未控制的高血压[舒张压>100mmHg;收缩压>150mmHg]、未控制的高血糖[空腹糖化血红蛋白≥8%])、心律失常或QTc间期延长(男性>450ms;女性>470ms);存在其他引起尖端扭转性室性心动过速[TdP]的风险(如心衰，低钾血征，家族性长QT综合症)或合并使用可能导致QT/QTc间期延长的药物;
11、患有吸收障碍综合征，显著影响胃肠道功能的疾病，或切除了胃或小肠的患者。患有溃疡性结肠炎，炎性肠道疾病，不完全或完全性小肠梗阻的患者也需排除;
12、合并有慢性乙型肝炎(HepatitisB，乙肝五项大三阳或小三阳的受试者检测HBVDNA高于正常值上限)、丙肝(HepatitisC)等;合并人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus，HIV)感染;但符合下列标准的乙肝受试者可以符合入选条件：
a)首次给药前HBV病毒载量必须在正常值范围，受试者应在整个试验药物治疗期间接受抗HBV治疗避免病毒再激活;
b)对于HBsAg(-)、抗HBc(+)、抗HBs(-)和HBV病毒载量(-)的受试者，不需要接受预防性抗HBV治疗，但是需要密切监测病毒再激活);
13、妊娠期或哺乳期;
14、研究期间及研究结束后6个月内不能采用充分的避孕措施的受试者;
15、目前参加另一项临床试验或随机分组日在另一个临床研究的末次给药的30天内;
16、已知患有活动性的自身免疫疾病或有自身免疫性疾病史且需要系统性类固醇且随机分组前2周内每日地塞米松>5mg，或等量其他皮质类固醇激素或免疫抑制剂治疗(如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和TNF-α拮抗剂等)(注：局部吸入支气管扩张剂或类固醇的患者不应被排除，需要激素替代治疗且疾病稳定的患有甲状腺功能减退的患者不应被排除);
17、患有已知的可能影响试验依从性的精神疾病;
18、随机分组前4周内接受减毒活疫苗或3周内接受疫苗(除减毒活疫苗外)或计划在研究期间接受疫苗接种;
19、合并患有药物滥用、吸毒或酗酒、视网膜病以及颅脑或其它主要器官严重外伤等;
20、已知对ASC40制剂成分过敏或药物/放射诱导/其他免疫介导性肺炎的病史，或过敏体质者;
21、有手掌-足底红肿疼痛综合征病史;
22、患有可逆性后部脑病综合征;
23、有临床意义的干眼(干眼症，CTCAE≥2级)或其他角膜异常史，或者如果佩戴隐形眼镜，不同意从基线到最后一次试验药物给药期间不使用隐形眼镜。根据眼科医师的评估，有裂隙灯检查提示的临床显著异常;
24、IDH基因突变者(以最近一次的检测报告为准);
25、患有活动性感染(发热体温在38℃以上或临床上有明显症状)，包括活动性肺结核等;
26、经研究者评估适合再次手术/放疗的患者;
27、研究者认为存在任何其他可能妨碍依从性、妨碍完成研究、损害受试者健康或干扰研究结局等情况的受试者。