养生堂/厦门大学rHSV-1-APD1临床试验,评价注射用重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒(rHSV-1-APD1)治疗晚期高级别脑胶质瘤安全性、生物分布和初步疗效的Ⅰ期临床试验
试验目的
主要目的
评价晚期高级别脑胶质瘤患者术后Ommaya囊给药rHSV-1-APD1的安全性和耐受性，确定最大耐受剂量(MTD)/推荐的II期临床剂量(RP2D)和剂量限制性毒性(DLT)。
次要目的
1、评价晚期高级别脑胶质瘤患者术后Ommaya囊给药rHSV-1-APD1的生物分布特征;
2、评估晚期高级别脑胶质瘤患者术后Ommaya囊给药rHSV-1-APD1的初步抗肿瘤疗效;
3、评估晚期高级别脑胶质瘤患者术后Ommaya囊给药rHSV-1-APD1的抗肿瘤疗效与药效学指标之间的关系。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：I期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、年龄≥18周岁，性别不限
2、经标准治疗后或无法耐受标准治疗的复发/进展或继发高级别脑胶质瘤(WHOIII-IV级);
3、瘤腔内有Ommaya囊导管植入
4、KPS≥60分
5、预计生存时间≥3个月
6、有足够的器官功能：
a)ANC≥1.5×109/L，PLT≥90×109/L，Hb≥90g/L(14天内未接受过输血或造血刺激因子治疗);
b)TBIL≤1.5×ULN，ALT≤3×ULN，AST≤3×ULN(肝转移或肝癌患ALT≤5×ULN，AST≤5×ULN);
c)Cr≤1.5×ULN;
d)APTT≤1.5×ULN，INR或PT≤1.5×ULN;
7、入组前5天未接受类固醇治疗，或在首次给药前5天内类固醇治疗的使用剂量稳定(5mg/日)或在减量过程中(需减量至5mg/日)
8、有生育能力的受试者(男性和女性)必须同意在研究期间和末次用药后至少90天内与其伴侣一起使用医学认可的避孕措施;有生育能力的女性受试者在入选前7天内的血妊娠试验必须为阴性
9、自愿受试并签署书面的知情同意书
排除标准
1、5年内患有任何其他恶性肿瘤史(除了得到有效控制的皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌和其他在过去5年内没有治疗也得到有效控制的恶性肿瘤)
2、有严重脑疝或脑疝发生风险的脑肿瘤患者
3、入组前经颅脑CT或MRI扫描发现有活动性出血
4、无法进行颅脑MRI检查者(比如安装有起搏器，不可取金属假牙，对MRI造影剂过敏等)
5、需要同时治疗的其他活动性颅外恶性肿瘤患者
6、肿瘤切除后瘤腔与脑室有穿通者
7、需要接受抗病毒或抗菌药物进行全身治疗的严重感染者
8、脑炎、多发性硬化症或其他中枢神经系统感染的既往史
9、处于单纯疱疹病毒复发感染期，并存在相应的临床表现(如口唇疱疹、疱疹性角膜炎、疱疹性皮肤炎、生殖器疱疹等)，或需要抗HSV治疗
10、活动性乙型肝炎，HBsAg阳性且HBVDNA高于研究中心正常值上限;活动性丙型肝炎，抗体阳性且HCVRNA检测阳性
11、无法控制的胸腔积液、心包积液或仍需频繁抽取腹水
12、心脏功能受损或具有临床意义的心脑血管疾病，包括但不限于：
a)有严重的心脏节律或传导异常，如需要药物治疗的严重未控制的心律失常、QTc间期≥480ms等;
b)首次给药前6个月内发生过心肌梗塞或搭桥、支架手术、充血性心力衰竭(NYHA分级III-Ⅳ级)、不稳定性心绞痛病史;
c)左室射血分数(LVEF)<50%;
13、未得到有效控制的严重的其他疾病，例如糖尿病、肝脏疾病、高血压、间质性肺炎、肾脏衰竭、急性胰腺炎和自身免疫性疾病等
14、首次使用研究药物前4周内或治疗药物的5个半衰期(以时间短者为准)内接受过全身化疗(如化疗药物为亚硝基脲类和丝裂霉素C，首次研究用药时间距末次化疗时间未满6周时需排除)、靶向治疗(口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物距离首次使用研究药物未满2周或药物的5个半衰期时需排除，以时间长者为准)、放疗、免疫药物治疗等任何抗肿瘤治疗，首次使用研究药物前1周内使用过有抗肿瘤适应症的中药或或计划在研究期间进行其他抗肿瘤治疗者
15、首次使用研究药物前4周内或5个半衰期内(以时间短者为准)接受过其他临床研究药物者
16、在首次使用研究药物前14天内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、白介素-2、干扰素等
17、在首次研究药物给药前14天内和预计研究期间需要注射减毒活疫苗的患者
18、在首次使用研究药物前1周内使用过抗HSV的药物(包括但不限于阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸钠、利巴韦林)或在使用研究药物前2天内使用过对HSV有一定作用的其他抗病毒药物(包括但不限于拉米夫定、齐多夫定、恩曲他滨、替诺福韦、阿德福韦酯、依法韦伦、奈韦拉平、沙奎那韦、金刚烷胺、恩夫韦地、马拉韦罗)
19、有异体器官、骨髓移植或干细胞移植史的患者
20、既往曾接受过溶瘤病毒治疗
21、有免疫缺陷病史，包括HIV抗体检测阳性
22、曾接受免疫治疗并出现irAE等级≥3级
23、既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAE5.0等级评价≤1级(脱发、色素沉着等研究者判断无安全风险的毒性除外)
24、已知或怀疑对YST-02或对抗HSV药物(阿昔洛韦)过敏者
25、依从性差者
26、妊娠期或哺乳期女性
27、研究者认为受试者存在其他原因而不适合参加本临床研究