正大天晴AK105临床试验,派安普利单抗(AK105、安尼可)注射液联合安罗替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌随机、对照、开放、多中心的III期临床试验
试验目的
1、评价AK105注射液联合安罗替尼对比索拉非尼一线治疗晚期HCC患者的IRC评估的无进展生存期(PFS)总生存期。
2、评价AK105注射液联合安罗替尼对比索拉非尼一线治疗晚期HCC患者的无进展生存期、客观缓解率、疾病控制率、缓解持续时间及安全性等。
3、评价AK105注射液的免疫原性。
探索PD-L1的表达与疗效之间的相关性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：III期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至75岁(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、年龄18-75岁;ECOGPS评分：0~1分;预计生存期超过3个月;
2、经病理组织学或者细胞学检查确诊的HCC患者或符合美国肝病研究学会(AASLD)或《原发性肝癌诊疗规范2019》肝细胞癌的临床诊断标准;
3、既往未接受任何针对HCC的系统治疗;
4、中国肝癌临床分期(CNLC)为III期的受试者或不适合局部治疗(如TACE)及手术治疗的II期受试者(巴塞罗那临床肝癌分期(BCLC分期)为C期的受试者，或不适合局部治疗(如TACE)及手术治疗的B期受试者);
5、Child-Pugh肝功能分级：A或B级(≤7分);
6、中枢神经系统转移无临床症状或伴有临床症状经治疗后病情控制且稳定时间≥4周;
7、HBsAg阳性患者须满足HBVDNA定量<1*104IU/ml或在研究开始前至少接受1周抗HBV治疗且病毒指数降低10倍以上，同时患者愿意在整个研究期间全程接受抗HBV治疗;丙肝抗体阳性且HCVRNA定量阳性患者须在开始研究前至少1个月完成抗病毒治疗;
8、局部治疗(包括但不限于手术、TACE、TAI、射频或微波消融、无水酒精注射)后的患者，应在局部治疗结束后至少4周，且已从治疗毒性和/或并发症中充分恢复方可入组;
9、针对伴有临床症状的骨转移灶所行的放疗，必须在研究开始前至少2周完成;
10、至少具有一个可测量病灶(RECIST1.1);
11、主要器官功能正常，即符合下列标准：
(1)血常规检查标准需符合：
a)血红蛋白≥90g/L(14天内未输血或血制品，未使用造血刺激因子);
b)中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L;c)血小板计数≥75×109/L;
(2)生化检查需符合以下标准：
a)白蛋白≥30g/L(14天内未输白蛋白或血制品);
b)ALT和AST<5.0×正常范围上限(ULN);总胆红素≤2×ULN;
c)血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率>50ml/min(Cockcroft-Gault公式);
(3)凝血酶原时间(PT)延长较正常值上限≤6秒;
12、育龄女性应为同意在研究期间和研究结束后6个月内必须采用避孕措施(如宫内节育器，避孕药或避孕套);在研究入组前的7天内血清HCG检查为阴性，且必须为非哺乳期患者;男性应同意在研究期间和研究期结束后6个月内必须采用避孕措施;
13、患者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好
排除标准
1、既往经组织学或细胞学确诊的纤维板层肝细胞癌、肉瘤样肝细胞癌、肝胆管细胞癌、混合型肝癌等;
2、既往使用过安罗替尼、阿帕替尼、仑伐替尼、索拉非尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗等抗血管生成药物或针对PD-1、PD-L1等相关免疫治疗药物或全身化疗药
3、既往接受过任意类型的细胞治疗;
4、有肝性脑病史;
5、根据影像学检查，门静脉主干有癌栓侵犯(包括左、右支同时侵犯，汇合部或主干侵犯)、腔静脉或心脏受累
6、活动性乙型或丙型肝炎(乙肝：HBsAg阳性且HBV-DNA≥1*10?IU/ml，未行抗病毒治疗;丙肝：HCV抗体及HCV-RNA阳性，未抗病毒治疗);乙肝合并丙肝或乙肝合并丁肝感染;
7、准备进行或既往接受过器官移植的患者;
8、5年内患有其它恶性肿瘤(已治愈的皮肤基底细胞癌、前列腺原位癌和宫颈原位癌除外);
9、具有影响口服药物的多种因素(比如无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻等)者;
10、中重度腹水伴有临床症状需要反复引流患者;无法控制或有临床症状的胸水、心包积液患者;
11、在首次给药前4周内，出现任何出血或流血事件≥CTCAE3级的患者;首次给药前6个月内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外(包括短暂性脑缺血发作)、深静脉血栓及肺栓塞者;允许使用低分子量肝素治疗，整个研究期间禁止使用抗血小板药物;
12、存在未愈合伤口、骨折、胃及十二指肠活动性溃疡、持续大便潜血阳性、溃疡性结肠炎等，或研究者判定的可能引起消化道出血、穿孔的其他状况;
13、先前治疗引起的不良事件(脱发除外)未恢复至≤CTCAE1级的患者;
14、首次给药前4周内接受了重大外科治疗或明显创伤性损伤;
15、具有精神类药物滥用史且无法戒除或有精神障碍者;
16、存在任何重度和/或未能控制的疾病的患者，包括：
a)血压控制不理想的(收缩压≥150mmHg，舒张压≥90mmHg)患者;
b)患有II级(纽约心脏病协会(NYHA)分级(附件四))以上心功能不全或左室射血分数<50%、不稳定型心绞痛、1年内发生过心肌梗死、需要治疗的心律失常、QTc≥450ms(男)，QTc≥470ms(女);
c)活动性或未能控制的严重感染;
d)HIV检测阳性、活动性结核、梅毒活动期
e)糖尿病控制不佳(空腹血糖(FBG)>8.9mmol/L);
f)尿常规提示尿蛋白≥2+，或24小时尿蛋白定量>1.0g者;
17、首次给药前4周内接种过减毒活疫苗;
18、首次给药前2周内接受过具有抗肿瘤适应症的中药;
19、其他单克隆抗体给药后出现重度超敏反应者;
20、过去2年内患有需要全身性治疗的活动性自身免疫病;但以下患者允许入组：接受甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代治疗的甲减、1型糖尿病或肾上腺功能不全;
21、需使用免疫抑制剂或激素治疗以达到免疫抑制目的(剂量>10mg/天泼尼松或其他等疗效激素)，并首次给药2周内仍在继续使用的;
22、4周内参加过其他临床试验;
23、首次给药前6个月内有消化道出血病史;门静脉高压者具有研究者认为高出血风险，或胃镜检查或曾有胃镜检查证实有红色征;
24、研究者判定的受试者不适宜参加本研究的其它因素;