医起医疗/方泰达生物YIV-906临床试验,YIV-906胶囊或安慰剂联合索拉非尼(Nexavar®)治疗HBV感染相关晚期肝细胞肝癌随机双盲对照的II期临床试验
试验目的
主要目标
临床试验每组的无进展生存期(PFS)。
次要目标
1、临床试验每组的至肿瘤进展时间(TTP);
2、临床试验每组的客观缓解率(ORR);
3、临床试验每组的疾病控制率(DCR);
4、临床试验每组的总生存期(OS);
5、根据不良事件的发生率和严重程度评估YIV-906联合索拉非尼组合的安全性和耐受性;
6、临床试验每组中的生活质量(QoL)变化;
7、确定YIV-906对于索拉非尼药代动力学(PK)的影响。
探索性目标
1、为了研究YIV-906联合索拉非尼在患者中的生物学效应，为肝癌的早期检测和精确治疗以及预后分析奠定基础，本研究将对一系列生物标志物进行分析，其中包括：AFP、AST、ALT、细胞因子、趋化因子、HBV血清学标志物、HBV病毒载量、循环肿瘤DNA以及血清代谢组学;
2、分析上述可溶性生物标志物结果与临床治疗终点的相关性;
3、分析可溶性生物标志物之间的相关性;
4、比较两组患者体内的肠道和口腔有益和致病菌群组成，包括治疗前和治疗后的对比。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：双盲
试验范围：国际多中心试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、年龄≥18岁有能力口服药物的男性或女性
2、根据美国肝病研究协会(AASLD)指南(Heimbachetal.2018)或组织病理学，被诊断为晚期不可切除的肝细胞癌患者
3、预期寿命不少于3个月
4、存在慢性乙型肝炎【HBsAg(+)且IgM抗-HBc(-),】
5、未接受过系统抗肿瘤治疗
6、患者至少有一个肿瘤病灶符合如下两个标准：
1)患者所患疾病可根据RECIST1.1，即至少一个可测量的病灶;
2)患有肝脏功能限制性疾病，且局部治疗(包括手术或局部区域疗法)失败或无适用局部治疗的晚期不可切除肝细胞肝癌患者;或患有肝外转移病灶
7、美国东部肿瘤协作组(ECOG)状态≤1的患者
8、目前临床肝硬化Child-PughA级，Child-Pugh评级必须根据临床筛查阶段的临床发现资料和实验室检查结果来确定。
9、对于HBV-DNA和/或HBsAg阳性的患者，在纳入研究前须使用至少1–2周抗病毒药物(根据标准治疗方案)，进行预防性治疗，且愿意在参与研究期间持续治疗
10、患者器官功能正常，且符合下列实实验室参数：
1)绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)≥1.5x10的9次方/L
2)血小板数≥60000x10的6次方/L
3)血红蛋白浓度(Hgb)≥9g/dL
4)血清丙氨酸氨基转移酶浓度(ALT)≤5xULN
11、随机分组前七天，患者需符合以下实验室检查参数以证明其肾脏功能正常：
1)血清肌酐浓度≤1.5xULN或预测肌酐清除率≥40mL/min(使用Cockcroft-Gault等式：(140-年纪)x体重(kg)/(血清肌酐x72[mg/dL]-男性(女性患者乘以系数0.85))，并且
2)尿蛋白/肌酸比(UPCR)≤1mg/mg(≤113.1mg/mmol)或24小时尿蛋白<1g
12、能够理解并愿意签署书面知情同书，并能够遵从随访计划者
排除标准
1、曾有或现有丙肝病毒(HCV)感染的患者。
2、接受过全身系统化疗、免疫治疗或分子靶向治疗的患者。
3、在研究开始前4周内，接受过任何局部抗癌治疗的患者。
4、在第一疗程开始前4周内有过活动性出血(包括胃肠道出血、肝性脑病变和腹水)。
5、对YIV-906中的已知成份有过敏史者。
6、确诊人类免疫缺陷病毒(HIV)血清检测阳性者。
7、确诊有中枢神经系统转移，包括脑转移和脑膜癌转移患者。
8、肝胆管癌、纤维板层肝细胞癌和混合性肝细胞癌患者。
9、在过去的5年内，有未治愈的恶性肿瘤患者(已治愈的皮肤黑色素原位瘤、基底层或鳞状细胞皮肤癌或子宫颈原位癌除外)。
10、患者具有任何严重和/或无法控制的疾病或行为，包括但不限于：
1)不稳定心绞痛，有症状的、充血性心力衰竭，第一个疗程前6个月内发生过心肌梗死，不能有效控制的严重心律失常，以及不能有效控制的高血压。
2)第一个疗程前6个月内发生过短暂性脑缺血发作(TIA)、脑血管意外(CVA)和症状性周围性血管疾病(PVD)。
3)先天性QT间期延长综合征。
4)酗酒。
5)患有急性和慢性、活跃的传染性疾病(慢性乙肝病毒感染除外)，以及研究者认为这项研究疗法会影响患者其他非恶性疾病的控制。
6)患有胃肠道功能障碍或影响药物吸收的胃肠道疾病(如溃疡性疾病、不能有效控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合症)。
7)接受过器官移植。
11、长期接受皮质类固醇治疗(除了间歇性局部或局部注射醛固酮)或接受其他免疫抑制剂治疗患者。
12、第一疗程治疗开始前接受过任何输血、白蛋白输注、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、TPO或其他医学支持性治疗的患者。
13、在第一疗程开始前7天内，接受过对CYP3A有强烈诱导作用药物治疗的患者。
14、在研究开始之前2周内接受过大型手术，或者手术后还没有恢复健康的患者。
15、在第一个疗程开始之前的4周内，接受过其他研发新药或新疗法治疗的患者。
16、怀孕或哺乳期妇女。
17、不愿意使用有效避孕措施的育龄期的男女。
18、不愿或无法按照协议要求进行试验或不愿给予知情同意者。
19、现患有或有自身免疫性疾病、无法控制的精神性疾病和药物滥用病史者。
20、患有未经治疗的遗传性或获得性血栓性或出血性疾病。
21、患有肠阻塞、炎症性肠病(或有该病史)、广泛肠切除史者。
22、使用治疗剂量华法林或类似抗凝药物者。
23、用非类固醇类抗炎药物或其他抗血小板药物进行治疗者。(阿司匹林剂量小于100毫克/天除外)。
24、患者评估时估计的或计算的肌酐清除率基线小于40毫升/分钟者。
25、现服用苯妥英(大仑丁/狄兰汀)的患者。
26、开始研究药物治疗前14天内服用过中药包括营养增补品的患者。