正大天晴TQB2868临床试验,评估TQB2868注射液治疗晚期肝细胞癌初步疗效和安全性的Ib/II期临床试验
试验目的
第1阶段主要目的
评估TQB2868注射液单药在既往抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂治疗失败的肝细胞癌受试者中的耐受性。
第1阶段次要目的
评估TQB2868注射液单药在既往抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂治疗失败的肝细胞癌受试者中的安全性和有效性。
第2阶段主要目的
评估TQB2868注射液在既往抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂治疗失败的肝细胞癌受试者中的初步疗效。
第2阶段次要目的
评估TQB2868注射液在既往抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂治疗失败的肝细胞癌受试者中的安全性。
第2阶段探索目的
1、探索TQB2868注射液治疗相关的生物标志物与疗效的关系;
2、探索TQB2868注射液在肝细胞癌受试者的免疫原性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：其它Ib/II期
设计类型：单臂试验
随机化：随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至75岁(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、年龄18-75岁;ECOGPS评分：0~2分;预计生存期超过3个月;
2、经病理组织学或者细胞学检查确诊的HCC患者或符合美国肝病研究学会(AASLD)或《原发性肝癌诊疗规范2022》肝细胞癌的临床诊断标准;
3、既往接受过至少一种抗血管生成药物和一种免疫检查点抑制剂治疗(联合或序贯使用均可，但总数不超过3种药物)不可耐受或进展;
4、中国肝癌临床分期(CNLC)为III期的受试者或不适合局部治疗(如TACE)及手术治疗的II期受试者;
5、Child-Pugh肝功能分级(附件三)：A或B级(≤7分);
6、HBsAg阳性患者须满足HBVDNA定量<1*104IU/ml(或5*104copy/ml)或在研究HBsAg阳性患者须满足HBVDNA定量<1*104IU/ml(或5*104copy/ml)或在研究开始前至少接受1周抗HBV治疗且病毒指数降低10倍以上，同时患者愿意在整个研究期间全程接受抗HBV治疗;HCV感染者(HCVAb或HCVRNA阳性)：研究者判断处于稳定状态、如入组时正在接受抗病毒治疗，研究中继续接受已批准的抗病毒治疗;
7、局部治疗(包括但不限于手术、TACE、TAI、射频或微波消融、无水酒精注射)后的患者，应在局部治疗结束后至少4周，且已从治疗毒性和/或并发症中充分恢复方可入组;
8、针对伴有临床症状的骨转移灶所行的放疗，必须在研究开始前至少2周完成;
9、至少具有一个可测量病灶(RECIST1.1);
10、主要器官功能正常，即符合下列标准：
1)血常规检查标准需符合：
a)血红蛋白≥100g/L;
b)中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L;
c)血小板计数≥90×109/L;(7天内未输血或血制品，未使用粒细胞集落刺激因子、未使用药物纠正);
2)生化检查需符合以下标准：
a)白蛋白≥30g/L(14天内未输白蛋白或血制品);
b)ALT和AST<5.0×正常范围上限(ULN);总胆红素≤2×ULN;
c)血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率(Ccr)>50ml/min(Cockcroft-Gault公式：Ccr=(140-年龄)×体重(Kg)/72×Scr(mg/dl)或Ccr=(140-年龄)×体重(Kg)/0.818×Scr(umol/L)，女性按计算结果×0.85);
3)凝血酶原时间(PT)延长较正常值上限≤6秒;
11、育龄女性应同意在研究期间和研究结束后6个月内必须采用避孕措施(如宫内节育器，避孕药或避孕套);在研究入组前的7天内血清HCG检查为阴性，且必须为非哺乳期患者;男性应同意在研究期间和研究期结束后6个月内必须采用避孕措施;
12、患者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好。
排除标准
1、合并疾病及病史：
1)首次用药前3年内出现过或当前同时患有其它恶性肿瘤。以下两种情况可以入组：
●经单一手术治疗的其他恶性肿瘤，达到连续5年的无疾病生存(DFS);
●治愈的子宫颈原位癌、非黑色素瘤的皮肤癌和表浅的膀胱肿瘤[Ta(非浸润性肿瘤)，Tis(原位癌)和T1(肿瘤浸润基膜)];
2)由于任何既往治疗引起的高于CTCAE1级以上的未缓解的毒性反应，不包括脱发;
3)首次用药前28天内接受过重大外科治疗、明显创伤性损伤，或存在长期未治愈的伤口或骨折;
4)首次给药前4周内，出现任何出血或流血事件≥CTCAE3级的患者;首次给药前6个月内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外(包括短暂性脑缺血发作)、深静脉血栓及肺栓塞者;允许使用低分子量肝素治疗，整个研究期间禁止使用抗血小板药物;
5)首次给药前6个月内有胃及十二指肠活动性溃疡、持续大便潜血阳性、溃疡性结肠炎等消化道出血病史;或研究者判定的可能引起消化道出血、穿孔的其他状况;
6)门静脉高压者具有研究者认为高出血风险，或胃镜检查或曾有胃镜检查证实有红色征或重度食管胃底静脉曲张。
7)存在活动性肺结核、特发性肺纤维化病史、机化性肺炎、药物诱导的肺炎、需要治疗的放射性肺炎或有临床症状的活动性肺炎;
8)具有精神类药物滥用史且无法戒除或有精神障碍者;
9)准备进行或既往接受过异体骨髓移植或实体器官移植者;
10)有肝性脑病史;
11)目前正在使用或近期曾使用(研究治疗开始前7天内)阿司匹林(>325mg/天(最大抗血小板剂量)或双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑治疗;
12)存在任何重度和/或未能控制的疾病的受试者，包括：
a)血压控制不理想(收缩压≥150mmHg或舒张压≥100mmHg);
b)患有≥2级心肌缺血或心肌梗塞、心律失常(包括QTc≥470ms)及≥2级充血性心功能衰竭(纽约心脏病协会(NYHA)分级);
c)活动性或未能控制的严重感染(≥CTCAE2级感染);
d)活动性梅毒者;
e)乙肝合并丙肝;丁肝感染;
f)肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析者;
g)有免疫缺陷病史，包括HIV阳性或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病;
h)尿常规提示尿蛋白≥++，且证实24小时尿蛋白定量>1.0g者;
i)患有癫痫并需要治疗者;
2、肿瘤相关及既往与当前的治疗：
1)既往经组织学或细胞学确诊的纤维板层肝细胞癌、肉瘤样肝细胞癌、肝胆管细胞癌、混合型肝癌等;
2)根据影像学检查，门静脉癌栓同时累及主干和左/右分支，或同时累及主干和肠系膜上静脉，或有下腔静脉癌栓或心脏受累者;
3)既往接受过针对TQB2868注射液同作用靶点的治疗药物;
4)既往接受过任意类型的细胞免疫治疗;
5)未能控制的，仍需反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水(研究者判断);
6)已知患有脊髓压迫、癌性脑膜炎、伴有脑转移症状或症状控制时间少于4周;
3、研究治疗相关：
1)首次用药前28天内减毒活疫苗接种史或者研究期间计划行减毒活疫苗接种;
2)使用大分子药物后出现过重度超敏反应者;
3)具有影响口服药物的多种因素(比如无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻等)者;
4)首次用药前2年内发生过需要全身性治疗(例如使用缓解疾病药物、皮质类固醇或免疫抑制剂)的活动性自身免疫疾病(注：①自身免疫疾病包括但不限于自身免疫性肝炎、间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进或多发性硬化;②患有无需全身治疗的皮肤病如白癜风、银屑病、脱发可纳入;③需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘患者不能纳入)。替代疗法(例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇等)不视为全身性治疗;
5)诊断为免疫缺陷或正在接受全身性糖皮质激素治疗或任何其他形式的免疫抑制疗法(剂量>10mg/天泼尼松或其他等疗效激素)，并在首次给药前2周内仍在继续使用的;
4、首次用药前4周内参加且使用过其他抗肿瘤临床试验药物者;
5、经研究者的判断，存在严重危害受试者安全或影响受试者完成研究的情况。