安进生物索托拉西布临床试验,评价索托拉西布(Sotorasib,AMG510)联合铂类双药化疗对比帕博利珠单抗联合铂类双药化疗用于PD-L1阴性且KRAS p.G12C阳性的IV期或晚期IIIB/C期非鳞状非小细胞肺癌一线治疗有效性的III期临床试验
试验目的
比较接受索托拉西布(Sotorasib,AMG510)联合铂类双药化疗的受试者与接受帕博利珠单抗联合铂类双药化疗的受试者的无进展生存期(PFS)。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：III期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：开放
试验范围：国际多中心试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、受试者年龄≥18岁(或国家法定成年年龄，以较大者为准)。
2、受试者经组织学或细胞学确诊为非鳞状NSCLC;如果肿瘤具有包括鳞状成分的混合组织学，则该病例适合入组，前提是鳞状成分是样本中肿瘤的一小部分(<50%的肿瘤存在)。
3、根据美国癌症联合委员会第8版，受试者患有IV期(转移性)或晚期IIIB或IIIC期NSCLC(由于疾病的严重程度，不适合接受根治性多学科治疗)。
4、受试者无转移性/无法治愈疾病的系统抗癌治疗史。如何符合以下情况，早期NSCLC的既往根治性(治愈性意图)治疗将允许：
●(治愈性手术的)新辅助/辅助系统抗癌治疗，联合或不联合抗PD-1/L1治疗，在当前转移性疾病诊断前超过6个月完成;
●根治性同步放化疗，联合或不联合抗PD-1/L1治疗，在当前转移性疾病诊断前超过6个月完成。
5、受试者已提供足量的肿瘤组织样本用于KRAS p.G12C状态的中心分析。
6、受试者已提供足量的肿瘤组织样本用于PD-L1状态的中心分析。
7、根据中心实验室或当地实验室(临床实验室改进修正案[CLIA]认证实验室或同等当地标准认证实验室)使用符合研究技术规范的测定法进行评估，肿瘤PD-L1表达呈阴性(TC或TPS<1%)。
8、中心或当地实验室(CLIA认证实验室或同等当地标准认证实验室)使用符合研究技术规范NGS或PCR技术，受试者的血浆循环肿瘤DNA(ctDNA)和/或肿瘤组织必须为KRAS p.G12C突变阳性。
9、受试者必须存在可测量疾病(根据RECISTv1.1标准定义)。
10、受试者的东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态为0或1。
11、研究者认为受试者的预期寿命>3个月。
12、受试者具有充足的血液学实验室评估：
●中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5x10^9/L;
●血红蛋白≥9.0g/dL或>5.6mmol/L(之前1周内无输血);
●血小板计数≥100x10^9/L。
13、受试者具有充足的肾脏实验室评估，且估计肾小球滤过率(CrCl)≥45mL/min;如果估计的CrCl低于45mL/min，则允许使用CrCl的实际测量值，如果获得的数值满足入选标准参数，则受试者可以纳入研究。
14、受试者具有充足的肝脏实验室评估，具体如下：
●AST和ALT<2.5x正常上限(ULN)或者对于存在肝转移的受试者，≤5xULN;
●总胆红素≤1.5xULN-对于临床确诊吉尔伯特综合征且总胆红素>1.5xULN的受试者，如果直接胆红素在正常范围内，则有资格参与本研究。
15、受试者具有充足的凝血功能实验室评估：国际标准化比值(INR)≤1.5xULN，或者如果接受预防性抗凝治疗，在目标范围内。
16、受试者具有充足或适当代偿的甲状腺功能，具体如下：促甲状腺激素(TSH)在正常范围内(如果TSH不在正常范围内，总三碘甲腺原氨酸[T3][或游离T3]和游离甲状腺素[T4]在正常范围内的受试者将有资格参与本研究);患有亚临床甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症的受试者允许参与本研究。
排除标准
1.受试者患有混合组织学NSCLC，具有小细胞或大细胞神经内分泌细胞成分(任何百分比)，或主要为鳞状细胞组织学(超过可用肿瘤的50%)。
2、患者的肿瘤已知携带除KRAS p.G12C以外的分子改变，且当地已有靶向治疗获批针对该分子改变(包括但不限于EGFR或ALK改变)。
3、受试者存在活动性脑转移，定义为有症状(经治和未治)的脑转移;对于存在未经治疗的脑转移的受试者，如果在不进行系统类固醇治疗的情况下无症状，且有资质的放射肿瘤科医生确定不适合接受放疗，则允许其参与本研究;脑转移治疗导致的的残留神经系统症状不是不合格标准;对于存在经过治疗的脑转移的受试者，如果其完成根治性治疗(手术后进行立体定向放疗、立体定向放疗或全脑放疗)且满足以下所有标准，则有资格参与本研究：
●手术后进行立体定向放疗或立体定向放疗的完成与第1周期第1日之间间隔至少七(7)天的洗脱期，或;
●全脑放疗的完成与第1周期第1日之间间隔至少七(7)天的洗脱期，且---没有脑转移的残留神经系统症状(根据研究者评估)，并且已终止皮质类固醇治疗，或需要皮质类固醇治疗且剂量在第1周期第1日前至少七(7)天保持稳定，且;
●在筛选期间进行的治疗后随访脑部成像显示在4周内没有脑部疾病进展的证据。
4、由于癌症转移而出现有症状的脊髓压迫的受试者。
5、患有癌性脑膜炎(软脑膜病)的受试者。
6、受试者在过去3年内有其他恶性肿瘤病史，但以下情况除外：
●接受过治愈意图的治疗的恶性肿瘤，在入组之前无已知活动疾病存在≥2年，且主治医师认为复发风险低;
●经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或恶性黑痣、宫颈原位癌或乳腺导管原位癌，且没有疾病证据;
●前列腺上皮内瘤变，且没有前列腺癌证据。---经过充分治疗的尿路上皮乳头状非侵袭性癌或原位癌;
●对于患有在之前5年或更长时间内保持稳定，且不需要系统治疗的其他恶性肿瘤的受试者，安进医学监查员批准后也可考虑入组本研究。
7、受试者病情严重或有急性外科手术情况，可能需要在第一个治疗周期内进行手术(根据研究者评估)。
8、受试者在首次研究治疗给药前4周内曾接受大手术(例如，根据外科医生评估，需要长达4周时间来术后愈合的胸腔内、腹部或血管手术)，或手术伤口尚未愈合。
9、受试者患有需要系统IV抗生素治疗的活动性感染。
10、受试者在过去2年中患有活动性自身免疫性疾病，需要使用免疫抑制剂/免疫调节剂(即皮质类固醇、肿瘤坏死因子α抑制剂或其他药物)进行系统治疗。以下类型的疗法不被视为系统免疫抑制治疗，不会导致患者从研究中排除：肾上腺功能不全的替代疗法(例如生理剂量的皮质类固醇);吸入类固醇。
11、受试者患有间质性肺病或有肺部炎症史，需要口服或IV糖皮质激素来协助治疗。
12、受试者存在活动性乙型或丙型肝炎的证据(筛选期间进行的肝炎检查)，即存在以下任何情况：
●乙型肝炎表面抗原(HepBsAg)阳性;
●丙型肝炎抗体阳性，且定量PCR可检测到丙型肝炎病毒RNA;
●对于HepBsAg阳性且抗HBs(乙型肝炎表面抗体)阳性的受试者，如果抗HBc(乙型肝炎核心)抗体阳性，需要转诊至肝病专家以排除活动性乙型肝炎;请注意，本研究不需要抗HBc测试。
13、受试者已知存在控制不佳的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，定义为血液中可以检测到HIV水平，和/或CD4水平低于400;已知HIV控制良好(PCR检测不到)并且依从高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的受试者允许参与本研究;这些受试者必须在整个研究治疗过程中继续进行HAART，并按照当地标准定期接受传染病专家的随访。