艾力斯伏美替尼临床试验,评估甲磺酸伏美替尼片(艾氟替尼)治疗EGFR20外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌疗效和安全性的II期临床试验
试验目的
主要目的
采用客观缓解率(ORR)评价伏美替尼在携带EGFR20外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效。
次要目的
1)采用肿瘤应答、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)评价伏美替尼在携带EGFR20外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效;
2)评估伏美替尼在携带EGFR20外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中的安全性和耐受性;
3)分析伏美替尼及其主要代谢物(AST5902)的药代动力学特征。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国际多中心试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、签署知情同意书。
2、签署知情同意书时年龄≥18岁。
3、根据研究者的判断，能够遵守研究方案。
4、具有根据RECISTv1.1定义的可测量病灶。
5、东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0或1。
6、预期生存时间≥12周。
7、开始研究治疗前14天内，具备充足的血液学和器官功能，定义如下：
1)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL;
2)血红蛋白≥9g/dL;
3)血小板计数≥100,000/μL;
4)总胆红素≤1.5×正常值上限(ULN)，或，存在Gilbert综合征(非结合型高胆红素血症)患者≤3×ULN;
5)血清白蛋白≥2.5g/dL;
6)天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5×ULN，以下情况例外：有肝转移记录的患者AST和/或ALT≤5.0×ULN;
7)根据Cockroft-Gault计算公式，肌酐清除率≥30mL/min：(140-年龄)×体重(kg)×(0.85若为女性)72×血清肌酐(mg/dL);
8)国际标准化比率(INR)≤1.5×ULN，和，活化部分凝血酶原时间(aPTT)≤1.5×ULN。
8、对于有生育能力的女性(WOCBP)：同意禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，同意不捐献卵子;定义如下：
1)已过月经初潮但还未绝经、因绝经导致的连续闭经时间不超过12个月(没有除绝经外的其他原因)，且未因绝育手术(切除卵巢、输卵管和/或子宫)或研究人员确定的其他原因(如中肾旁管发育不全)导致永久性不孕的妇女，则认为是具有生育能力。生育能力的定义可根据地方指南或法规调整;
2)WOCBP必须在治疗期间和最后一次服用伏美替尼后至少60天内保持禁欲，或使用年失败率<1%的高效避孕方法。WOCBP必须避免在治疗期间和最后一次服用伏美替尼后6个月内捐献卵子;
3)年失败率<1%的避孕方法实例包括：双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、激素释放宫内节育器和含铜子宫内节育器;
4)就临床试验的持续时间和患者首选常规生活方式，评估禁欲的可靠性。周期性禁欲(例如，日历法、排卵期法、症状体温法或排卵后法)及体外射精方法均为不适当的避孕方法。如果按照当地的指导方针或法规要求，当地认可的适当的避孕方法和关于节欲可靠性的信息将在当地的知情同意书中描述。
9、对于未行绝育手术的男性：同意禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，同意不捐献精子，定义如下：
1)治疗期间和研究药物末次给药后至少60天，男性与有生育能力的未怀孕女性伴侣在一起时，须禁欲或使用避孕套，并额外使用一种年失败率<1%的其他避孕方法，且不得捐精;
2)治疗期间和研究药物末次给药后至少60天内，男性与怀孕的女性伴侣在一起时，须禁欲或使用避孕套，以避免胚胎暴露;
3)就临床试验的持续时间和患者首选常规生活方式，评估禁欲的可靠性。周期性禁欲(例如，日历法、排卵期法、症状体温法或排卵后法)及体外射精方法均为不适当的避孕方法。如果按照当地的指导方针或法规要求，当地认可的适当的避孕方法和关于节欲可靠性的信息将在当地的知情同意书中描述。
10、有CNS转移治疗史的患者，须符合所有以下标准：
1)CNS外有可测量病灶;
2)当前无需持续使用皮质类固醇治疗CNS转移，入组前皮质类固醇停药≥2周;
3)无归因于CNS转移的持续症状;
4)无活动性CNS转移或脊髓压迫(即，进展中或需要抗惊厥药物或皮质类固醇控制症状);
5)对于先前接受过治疗的脑转移患者：
o在完成针对CNS的治疗后、影像学筛查前，无CNS疾病进展证据;
o如果符合以下所有标准，则针对筛选期间进行的对比增强脑部MRI中发现新病灶接受CNS局部治疗的患者可以入选：自全脑放射治疗(WBRT)到首次研究治疗给药的时间≥21天，自立体定向放射外科(SRS)治疗到首次研究治疗给药的时间≥7天，或自手术切除起的时间≥28天。
11、根据组织学或细胞学记录，有不宜接受根治性手术或放疗的局部晚期或转移性NSCLC。
12、同意提供肿瘤组织标本(石蜡包埋组织块，或连续15张切片);标本最好是来自最近收集的可用的肿瘤组织和任何时间的疾病转移灶;相关说明见实验室手册。
13、根据当地或中心实验室经血液或肿瘤组织检测，通过以下方式确认存在EGFR20外显子插入突变(即，增加一个或多个氨基酸)：
1)在经过临床实验室改进修正案(CLIA)认证或同等认证的实验室进行的二代测序(NGS)或经验证的聚合酶链反应(PCR)检测并通过Sanger测序加以确认;
2)如果当地检测不符合上述标准，则应按照实验室手册的规定进行由申办方指定的中心NGS检测或市售NGS检测。
14、既往含铂化疗期间或之后出现影像学进展的局部晚期或转移性疾病(无论是否接受过PD-1或PD-L1单抗);在辅助治疗或新辅助治疗的情况下，完成辅助治疗或新辅助治疗至第一次疾病进展的时间必须≤12个月。
15、伏美替尼首次给药前，在末次全身抗癌治疗期间或之后有影像学疾病进展记录。
排除标准
1、不能或不愿吞食药片。
2、不能遵守研究或者随访程序。
3、有吸收不良综合症或其他影响肠内吸收的疾病。
4、有胸腔积液、心包积液或腹腔积液，且需要每两周一次或更频繁的重复引流;如果患者已从手术中充分恢复，血流动力学稳定，症状改善，允许留置胸膜或腹腔导管。
5、严重的急性或慢性感染，包括：
1)研究药物首次给药前2周内有未控制的急性感染、需要全身治疗或全身抗生素治疗的活动性感染;
2)已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染史和/或获得性免疫缺陷综合征。HIV感染状态未知，不同意接受HIV检测的患者不能入选;
3)活动性慢性乙型肝炎或活动性丙型肝炎感染患者，包括筛选时乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性或丙型肝炎病毒(HCV)抗体阳性的患者，在进一步明确乙型肝炎定量检测可以最终排除患者存在需要治疗的活动性乙型或丙型肝炎感染(HBV)DNA(例如，≤2500拷贝/mL或500IU/mL，HCV核糖核酸[RNA]≤检测下限)之前不能入组。注意：乙肝病毒携带者经药物治疗后乙肝病毒感染稳定(如，乙肝病毒DNA定量检测，DNA≤2500拷贝/mL或500IU/mL)，或丙肝治愈者，均可入组。如果该中心的HBVDNA检测下限高于2500cps/mL或500IU/mL，则HBVDNA定量检测结果低于检测下限的患者视为合格。
6、在疫情或流行病爆发情况下，应根据当地或机构指南或适用专业协会(如美国临床肿瘤协会或欧洲临床肿瘤协会)的指南，考虑活动性感染筛查。
7、有既往间质性肺病(ILD)、药物性ILD、需类固醇治疗的放射性肺炎;或有疑似ILD临床表现。
8、有临床显著性心血管功能障碍病史或活动性心血管功能障碍，包括：
1)在伏美替尼首次给药前6个月内有脑血管意外或短暂性脑缺血发作史;
2)伏美替尼首次给药前6个月内有心肌梗死病史;
3)有纽约心脏病协会(NYHA)III或IV级心脏病或充血性心力衰竭，且需要药物治疗;
4)有需要药物治疗的不受控制的心律失常、室性心律失常病史或活动性室性心律失常;
5)有症状性的冠心病，或不稳定性心绞痛。
9、使用临床心电图机筛查，根据Fridericia公式(QTcF)，从三次ECG中获得的平均静息QT间期(QTc)>470msec。
10、临床显著的QT间期延长，或研究人员认为可能增加QT间期延长风险的其他心律失常或临床状态(如完全性左束支传导阻滞、III级房室传导阻滞、II级心脏传导阻滞、PR间期>250msec、先天性长QT间期综合征、长QT间期综合征家族史、40岁以下直系亲属不明原因猝死、严重低血钾、心力衰竭)，或目前使用可导致QT间期延长的药物。
11、不受控高钙血症(>1.5mmol/L的离子钙或钙>12mg/dL或校正血清钙>ULN)或症状性高钙血症，需要继续使用双膦酸盐或地诺单抗治疗。
12、第1周期第1天前4周内有严重创伤或实施过大手术。
13、有慢性腹泻、短肠综合征或接受重大上消化道(GI)手术(包括胃切除术)、有炎症性肠病病史(如克罗恩病或溃疡性结肠炎)或任何活动性肠炎(包括憩室炎)的患者。
14、有任何其他疾病、肺功能障碍、代谢障碍、体检异常、临床实验室异常者，并且不能排除这些疾病或症状是试验药品使用禁忌、或者影响试验结果的解释、或让患者有因治疗并发症而具有高危风险(如未控制的高血压、活动性出血)。
15、在研究治疗开始前3周或5个半衰期(以较短者为准)内接受过化疗、免疫治疗、生物治疗或其他以研究为目的的抗癌治疗者，以下情况除外：经监管机构批准的激酶抑制剂可在研究治疗开始前2周前使用，前提是任何药物相关毒性已完全消除，并在与申办方讨论后使用。
16、研究治疗前4周内使用放疗(因骨转移接受姑息性放疗和前述CNS转移接受放疗除外)治疗癌症。
17、伏美替尼开始治疗前2周内因为骨转移接受过姑息性放疗。
18、因既往抗癌治疗导致的AE，未消退为≤1级(脱发、白癜风以及通过替代治疗可控制的内分泌系统疾病除外)，或≤2级的周围神经病变。
19、筛查前3年内有其他恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险极小和/或接受有预期治愈效果治疗的患者除外(如适当治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌、或I期子宫癌)。
20、怀孕或哺乳，或在研究期间或伏美替尼末次给药后60天内计划怀孕;WOCBP(包括有输卵管结扎的妇女)，在研究药物开始使用前14天内血清妊娠试验结果须为阴性。
21、已知或怀疑对伏美替尼或其制剂的其他成分过敏。
22、在试验药物首次给药前7天内使用强效细胞色素P4503A4(CYP3A4)抑制剂或前21天内使用强效CYP3A4诱导剂者。
23、在试验药物首次给药前2周内或预计在研究期间使用草药(如治疗癌症的中药或中药制剂或具有辅助抗癌作用的中药或中药制剂)。
24、既往使用过任何针对EGFR的靶向药物(如EGFR酪氨酸激酶抑制剂[TKI]，单克隆抗体，双特异性抗体)。
25、接受过3线以上针对局部晚期或转移性NSCLC的系统性抗癌治疗：
1)如患者在开始维持治疗前有已记录的应答或疾病稳定，则一线化疗后给予的维持治疗将被视为一线治疗的一部分;
2)如果新辅助和辅助系统治疗结束后12个月内复发，新辅助和辅助系统治疗将被视为一次治疗线数。