阿斯利康MEDI3506临床试验,评价MEDI3506(Tozorakimab、托雷奇单抗)注射液两种给药方案在具有慢性阻塞性肺疾病COPD急性加重史的症状性COPD受试者中有效性和安全性的III期临床试验
试验目的
主要目的
通过联合标准治疗，评价2种MEDI3506给药方案与安慰剂相比对戒烟者中度至重度COPD急性加重率的影响。
关键次要目的
1、通过联合标准治疗，评价2种MEDI3506给药方案与安慰剂相比对如下的影响;
2、戒烟者和目前吸烟者的中度至重度COPD急性加重率;
3、发生中度至重度COPD急性加重的时间;
4、BD给药前的肺功能变化;
5、呼吸道症状(E-RS:COPD总评分);
6、呼吸系统健康状况/健康相关生活质量(SGRQ评分)。
次要目的
1、通过联合标准治疗，评价2种MEDI3506给药方案与安慰剂相比对如下的影响;
2、重度COPD急性加重;
3、COPD健康状况/健康相关生活质量(CAT总评分);
4、COPD相关的HRU;
5、每日缓解药物使用情况;
6、MEDI3506给药方案的药代动力学和免疫原性。
安全性目的
联合标准治疗，评价2种MEDI3506给药方案与安慰剂相比的安全性和耐受性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：III期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：双盲
试验范围：国际多中心试验
受试者信息
年龄：40岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、受试者在签署ICF时年龄必须≥40岁。
2、入选前至少一年的COPD诊断记录。
3、BD给药后FEV1/FVC<0.70，BD给药后FEV1>正常预计值的20%(根据筛选时的中心肺功能测定评估)。
4、入选前12个月内有≥2次中度或≥1次重度COPD急性加重史记录：
(a)急性加重如需全身性皮质类固醇和/或抗生素治疗，则视为中度;如果需要住院治疗，则视为重度。注意：住院治疗定义为患者在医院、观察区、急诊科或相应国家和医疗保健系统规定的其他等效医疗保健设施入住≥24小时;
(b)至少有一次符合条件的急性加重应接受全身性皮质类固醇治疗;
(c)仅当抗生素专门用于治疗COPD症状恶化时，单独使用抗生素治疗的事件才符合中度急性加重条件;
(d)应当确认受试者既往急性加重是在接受稳定剂量的二联或三联(ICS/LABA/LAMA)吸入性维持疗法治疗COPD时发生的，而不是由于治疗间断或治疗剂量下降所致;
(e)在入选前接受稳定且不间断的最近治疗方案(请见纳入标准5(a)和第6.5.2节)期间，应至少发生一次符合条件的急性加重。
5、入选前至少3个月稳定剂量的优化COPD吸入性维持治疗(ICS/LABA/LAMA三联疗法，或二联疗法[如果三联疗法不适用或禁忌使用])记录，在此期间：
(a)只要受试者保持使用等效剂量1的同类疗法，则允许单个成分设备之间的变更或切换;
(b)COPD急性加重期间基础治疗方案的短期变化是可以接受的;
(c)定期服用短效抗胆碱能药(每日至少3次)将被视为与LAMA相当;
(d)如果受试者正在接受任何口服COPD维持疗法(如大环内酯类、黄嘌呤类、罗氟司特)，则这些治疗也必须在入选前至少3个月保持稳定。
6、≥10包-年的吸烟史：
(a)戒烟者定义为筛选前≥6个月未吸烟且打算永久戒烟的受试者;
(b)目前吸烟者定义为目前吸烟(过去7天内平均每天至少一支香烟)，并且目前未参与戒烟的受试者;
(c)电子烟的使用不计入包-年的合格计数。
7、筛选(V1)和随机化(V2)时，CAT总分≥10，每条有关痰(痰液)和咳嗽项目评分≥2。
8、整个筛选期间至少完成70%的每日PRO，随机化前14天期间至少完成50%的每日PRO。
9、整个筛选期间，COPD吸入性维持治疗依从性(定义为按日计划使用COPD吸入性维持治疗药物)至少为70%。
10、能阅读和使用电子设备。
11、有生育能力的女性受试者在V1时的血清妊娠试验必须为阴性，在V2时的尿妊娠试验必须为阴性。
12、男性和女性避孕措施的使用应符合当地有关参加临床研究受试者避孕方法的相关规定：
(a)男性受试者：
●与有生育能力的女性伴侣性生活活跃未绝育2的男性受试者，必须同意从入选至整个研究期间和末次IP给药后14周内进行性行为时使用男用避孕套。在可购买到杀精剂的国家，强烈建议使用。同时强烈建议男性受试者的女性伴侣在此期间也采用高效避孕措施。
●未绝育的男性患者在同一时期也应避免生育子女或捐献精子。
(b)女性受试者：
无生育能力的女性定义为永久绝育(子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术)或绝经后女性。如果在计划的随机分组日期前已闭经12个月且无其他医学原因，则视为绝经后女性。
下列年龄特定要求适用于：
●如果<50岁的女性在停止外源性激素治疗后闭经12个月或以上，并且卵泡刺激素(FSH)水平在绝经后范围内，则视为绝经后女性。
●如果≥50岁的女性在停止所有外源性激素治疗后闭经12个月或以上，则视为绝经后女性。
●与未绝育的男性伴侣保持活跃性生活的有生育能力的女性，必须同意从入选至整项研究期间直至IP末次给药后至少14周，使用一种下文定义的高效避孕方法。在此之后是否停止避孕应与负责医生讨论。不可接受的避孕方法包括定期禁欲(日历法、基础体温法、排卵期后避孕方法)、体外射精(性交中断法)、仅使用杀精剂和哺乳期闭经法。女用避孕套和男用避孕套不应同时使用。
●高效避孕方法定义为在持续正确使用时年失败率<1%的避孕方法。高效避孕方法包括：禁欲(定期禁欲，如日历法、排卵期法、症状体温避孕法、排卵期后避孕方法、暴露于IP期间声明禁欲以及体外射精是不可接受的避孕方法)、伴侣输精管切除、Implanon®避孕棒、双侧输卵管结扎、宫内节育器/左炔诺孕酮宫内缓释避孕系统、Depo-Provera™注射剂、口服避孕药和EvraPatch™、Xulane™或NuvaRing®。强烈建议有生育能力的女性受试者的男性伴侣在整个期间进行性行为时使用男用避孕套。
●请注意，无生育能力的女性受试者无避孕要求。但是，在整个研究过程中，所有女性受试者都应避免捐献卵细胞和哺乳。
13、能够签署知情同意书(如附录A所述)，包括遵从ICF和本方案中列出的要求和限制。
排除标准
1、除COPD以外的临床重要肺部疾病(例如活动性肺部感染、临床显著的支气管扩张、肺纤维化、囊性纤维化、肥胖相关的通气不足综合征、肺癌、α1抗胰蛋白酶缺乏症和原发性纤毛运动障碍)。
2、放射学结果提示有可导致受试者呼吸道症状的呼吸系统疾病(除COPD以外)。孤立性肺结节的放射学结果，且根据当地标准治疗无适当随访或证明其稳定性，或提示急性感染。
3、根据GINA或其他公认的指南、哮喘既往史、或哮喘-COPD合并症3判定为当前患有哮喘。允许儿时哮喘史，定义为18岁前诊断为哮喘并已消退(即不需要使用任何维持或缓解药物)。
4、任何不稳定的疾病，包括但不限于：心血管、胃肠道、肝、肾、神经病学、肌肉骨骼、传染性、内分泌、代谢、血常规、精神疾病、重大肢体功能障碍或认知受损，并且研究者认为：
(a)在整项研究期间影响受试者的安全性;
(b)影响研究结果及其解释;
(c)妨碍受试者并造成无法完成整个研究过程和/或遵守研究访视时间计划表和研究步骤。
5、随机前2周内发生COPD急性加重，接受了全身性皮质类固醇和/或抗生素治疗，和/或导致住院(基于皮质类固醇或抗生素末次给药或住院最后一天日期，以后发生者为准)。
6、随机化前4周内发生活动性显著感染(分别需要使用全身抗生素、抗病毒或抗真菌药物治疗的细菌、病毒或真菌感染)、随机分组前6周内发生感染性肺炎，或者易导致受试者感染的医学疾病。
7、疑似或确诊当前感染SARS-CoV-2。
8、入选前6个月内患有严重COVID-19疾病，定义为：
(a)基于放射学评估诊断为COVID-19感染性肺炎;
(b)肺部影像学检查有重要新发现的COVID-19诊断;
(c)需要住院治疗和/或补氧治疗的COVID-19诊断。
9、不稳定的心血管疾病(包括但不限于：缺血性心脏病、心律不齐、心肌病、不稳定的中度至重度心力衰竭(NYHAIII-IV级和/或LVEF<30%)、临床上显著的主动脉狭窄、未受控制的动脉高压或任何其他相关的心血管疾病)，且根据研究者的判断，可能会使受试者面临风险或对研究结果产生影响。
10、诊断为肺源性心脏病、肺动脉高压和/或右心室衰竭。
11、入选前一年内有活动性重度炎症性肠病或结肠炎病史，或随机化前4周内发生过不明原因的腹泻。
12、已知有免疫缺陷病史，包括HIV-1或HIV-2检测阳性。
13、有乙型肝炎或丙型肝炎阳性检测检测结果或治疗史。对于乙型肝炎检测，符合以下任何一项将排除受试者参与研究：
(a)HBsAg检测阳性;
(b)抗HBc检测阳性;
注意：允许乙型肝炎疫苗接种史但无乙型肝炎病史的受试者。
14、筛选期有活动性肝病证据，包括有黄疸、ALT或AST>2×ULN，或TBL>2×ULN(除非由Gilbert病所致)。注：如果研究者认为受试者无活动性肝病并且符合其他合格性标准，则一过性升高的ALT/AST/TBL在随机化时消退也可接受。
15、目前或过去5年内患有恶性肿瘤，经适当无创治疗的基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌以及入选前治疗成功达1年以上的宫颈原位癌除外。疑似恶性肿瘤或未确定的肿瘤。
16、研究者或有资质的指定人员认为有活动性TB证据的受试者。最近(2年内)纯化蛋白衍生物(PPD)检测或QuantiFERON-TB(QFT)检测首次或新发现阳性的受试者需要在入选前完成适当的治疗疗程。将根据当地标准治疗进行评估，可能包括根据当地指南确定的病史和体格检查、胸部X线检查和/或TB检查。
17、部分或全肺切除病史(单叶或肺段切除术除外)。入选前6个月内进行过外科或内镜(如瓣膜)肺减容术。研究期间预期需要进行肺减容手术。
18、研究期间计划接受外科大手术。非重大选择性手术可以接受。
19、随机化前2周内使用过全身性皮质类固醇或其他免疫抑制药物治疗。
20、长期氧疗(LTOT)>4.0L/min。接受长期吸氧治疗的受试者若要入选本研究，应证明在吸氧治疗情况下血氧饱和度≥89%，必须有能力行走和进行门诊访视。
21、使用或需要长期使用任何无创正压通气装置。使用持续气道正压通气治疗的睡眠呼吸暂停综合征的受试者允许参加研究。
22、参加或计划参加强化(积极性)的COPD康复计划(康复项目维持治疗期的受试者有资格参加研究)。
23、随机化前30天内接受血液制品或免疫球蛋白治疗
24、随机化前30天内接种减毒活疫苗。
25、筛选时和/或随机化时长期使用或在研究期间预期需要长期使用免疫抑制药物(包括但不限于：甲氨蝶呤、醋竹桃霉素、环孢菌素、硫唑嘌呤、直肠皮质类固醇和全身性皮质类固醇)。
26、入选前持续时间<3个月的抗生素治疗。若受试者在入选前接受稳定剂量/方案≥3个月，并在稳定治疗期间至少发生一次COPD急性加重，则长期使用大环内酯类或其他抗生素治疗是可接受的。
27、随机化前3个月内使用过过敏原免疫疗法。在V1前4周开始的稳定维持剂量过敏原特异性免疫治疗除外。
28、随机化前3个月内使用过干扰素γ。
29、在随机化前4个月或5个半衰期内(以较长者为准)因任何原因接受过任何已上市或研究用生物制品。
30、随机化前30天或5个半衰期内(以较长者为准)参加任何干预性临床试验或接受任何试验性非生物制品。
31、既往接受过MEDI3506治疗的受试者。
32、已知有以下病史：
(a)对全身性单克隆抗体用药有严重过敏反应;
(b)对IP制剂的任何成分有过敏或反应。
33、筛选期间体格检查、生命体征、ECG或实验室检查出现任何具有临床意义的异常结果，研究者认为可使受试者因参与本研究而发生风险，或影响研究结果或影响受试者完成整项研究的能力。如果异常结果提示影响为一过性，则由研究者酌情判断在随机化前受试者是否需要重新检测。
34、在随机化前6个月内和研究期间主动吸食任何产品(例如尼古丁、四氢大麻酚[THC])。注：主动吸食电子烟定义为在过去7天内每天至少吸一次。
35、过去一年有酗酒或药物滥用史，研究者或阿斯利康研究医生认为会干扰研究数据解释。
36、参与研究设计和/或实施的人员(适用于阿斯利康的工作人员和/或研究中心工作人员)。
37、入选前90天内接受过献血、血浆或血小板。