改良CAR-NK治疗肺癌,晚期患者三个治疗周期后肿瘤明显缩小,CT显示病情稳定
嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T)免疫治疗可以精准靶向癌细胞，在肿瘤(尤其是淋巴瘤)的临床治疗上表现出良好的效果，是近年来受到广泛关注的一种肿瘤免疫治疗方法，它的靶向性、致命性和持久性使其成为免疫细胞治疗中的重大突破。尽管在血液瘤上取得了巨大的成功，但自体CAR-T细胞依然存在许多局限性。这些挑战促进了其他的免疫细胞作为CAR修饰的候选细胞，其中包括NK细胞，巨噬细胞等。
NK细胞是一种先天免疫效应细胞，可以在没有先前刺激的情况下杀死肿瘤细胞并产生细胞因子。由于分泌的细胞因子谱不同，CAR-NK疗法不容易引起细胞因子释放综合征。因此，CAR-NK疗法被认为是比CAR-T疗法更为安全的一种免疫细胞疗法。
2022年5月，Cell Transplant期刊上发表了题为“Cytokine Release Syndrome After Modified CAR-NK Therapy in an Advanced Non-small Cell Lung Cancer Patient: A Case Report”的研究论文，报告了经过改良CAR-NK治疗3个周期后，肿瘤明显缩小的真实临床病例。
图源|journals.sagepub
NK92是一种由非霍奇金淋巴瘤建立的细胞系，由于其具有活化NK细胞的特性，因此具有潜在的治疗作用。研究人员设计了一种新的嵌合共刺激转换受体(CCCR)，主要包括PD1的细胞外结构域、NKG2D的跨膜和细胞质结构域以及41BB的细胞质结构域。这种NK定制的CCCR能够将阴性PD1信号转换为激活信号，从而逆转PD1的免疫抑制作用。
这份病例报告涉及一名69岁的女性患者，经组织病理学诊断为癌症(NSCLC)。图像结果显示颅内转移，基因检测显示外显子-19 del突变和T790突变，PD-L1在肺组织中的表达≥1%。首次服用吉非替尼3个月，然而由于疾病进展，改用奥西默替尼治疗了10个月。之后，由于颅内转移，患者接受了头部放射治疗。3个月后接受了靶向治疗药物和局部放疗。
最后考虑到病情，患者被纳入了CCCR-NK92细胞临床试验，静脉注射CCCR-NK92细胞，每周两次(d0/d3)，治疗周期为期7天。第一个周期输注了1×107个CCCR-NK92细胞，作为开始剂量。在第二次注射时增加到2×107。在第二个和第三个周期中，根据耐受水平每次注射分别给药5×107和1×108个细胞。在三个周期的治疗后，胸部计算机断层扫描(CT)显示病情稳定。
在第二个周期的第三次注射后，患者出现低血压休克，伴有高热、咳血、肌痛、肝损伤和凝血异常。多学科会诊后确定了细胞因子释放综合征。因此立即进行了抗感染、持续泵送去甲肾上腺素以维持血压、甲基强的松龙休克、冷冻沉淀输注凝血因子和对症治疗。
嵌合共刺激转化受体-NK92细胞注射后患者体温情况
图源|journals.sagepub
在出现严重症状后，对血清细胞因子水平的分析显示，干扰素-γ和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的表达在第八次治疗时达到峰值。CT图像显示细胞治疗对肿瘤有一定的疗效。
具体而言，左肺包裹的胸腔内液体从46.22毫米减少到33.59毫米，而前气管-后腔静脉间质区的淋巴结从11.3毫米减少到8.55毫米。
CCCR-NK92细胞治疗前后纵隔窗的CT图像
图源|journals.sagepub
CCCR-NK92细胞治疗前后肺窗的CT图像
图源|journals.sagepub
细胞因子释放综合征是由靶细胞和免疫效应细胞释放细胞因子引起的，是与细胞免疫治疗相关的最常见的危及生命的毒性之一。
迄今为止，细胞因子释放综合征的确切机制尚不完全清楚。据报道，NK细胞发挥不受人类白细胞抗原(HLA)限制的非特异性肿瘤细胞杀伤作用。这主要通过触发穿孔素和颗粒酶释放的表面细胞毒性受体发生。一系列靶向多种癌症抗原的CAR-修饰的NK和CAR-表达的NK-92细胞已用于癌症治疗。
结语
在细胞和动物实验中，对晚期非小细胞肺癌患者施用嵌合共刺激转化受体-NK92细胞(经改良的CAR-NK疗法)是有效的，然而却观察到细胞因子释放综合征的发生，这是一种罕见且意料之外的副作用，在CAR-NK治疗过程中从未报道过。基于本病例报告，研究人员强调了NK细胞治疗中注意细胞因子释放综合征的必要性。
目前，虽然许多CAR-NK研究仍处于临床试验阶段，但CAR-NK细胞显示出的抗肿瘤活性使它的临床应用备受关注，随着各大临床研究的深入，其不良反应的控制方面也积累了越来越多的经验。希望CAR-NK很快在患者身上显示出稳定安全的疗效，为癌症治疗助力!
参考文献：
Zhang, Xiaodi et al. “Cytokine Release Syndrome After Modified CAR-NK Therapy in an Advanced Non-small Cell Lung Cancer Patient: A Case Report.” Cell transplantation vol. 31 (2022): 9636897221094244. doi:10.1177/09636897221094244
内容来源:上海细胞治疗工程技术研究中心