普米斯生物PM8002临床试验,评价PM8002注射液联合注射用紫杉醇(白蛋白结合型)治疗三阴性乳腺癌安全性、药代动力学特征及初步疗效的Ib/Ⅱ期临床试验
试验目的
初步评估PM8002联合白蛋白紫杉醇一线治疗TNBC的疗效以及联合治疗方案的安全性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：其它其他说明:Ib期+II期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至75岁(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、自愿参加临床研究;完全了解本研究并自愿签署知情同意书;愿意遵循并有能力完成所有试验程序。
2、男性或女性，年龄18至75岁(含边界值)。
3、经组织学或细胞学证实的、不可手术切除的局部晚期或转移性乳腺癌，ER、PR、HER-2均为阴性。ER、PR阴性定义为：IHCER<1%，IHCPR<1%。HER-2阴性定义为：IHCHER-2(-)或(1+)，HER-2(2+)者必须行FISH检测且结果为阴性。三者均可接受开始研究治疗前36个月内的研究中心认可的当地检测结果;筛选时，如研究者认为有必要，可对受试者再次活检以确认最新病理类型。
4、既往未接受过针对晚期TNBC的系统性治疗，允许既往新辅助和/或辅助治疗阶段使用过紫杉类药物抗肿瘤治疗，但须满足紫杉类新辅助和/或辅助治疗结束时间距出现复发/转移间隔≥12个月。
5、所有受试者应在筛选期接受新鲜肿瘤病灶活检(不接受骨活检、细针穿刺活检及胸腹水样本;也不接受对仅有唯一靶病灶可供活检的受试者进行活检)，以获得足够的合格肿瘤组织标本用于所在队列的生物标志物(含PD-L1表达水平)分析;如受试者无法进行活检，应提供距离开始研究治疗最近的(最长不超过24个月)经福尔马林固定-石蜡包埋(FFPE)处理的肿瘤样本或未染色切片(3-5μm)用于的相应生物标志物分析;如受试者因特殊原因无法提供符合上述要求的标本，经申办方评估同意后，受试者可参与筛选。
6、有充足的器官功能，定义如下：
★血液系统(在开始研究治疗前14天内，未接受如输血、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或其他医学支持的情况下)：
●中性粒细胞计数(ANC)≥1.5×10^9/L;
●血小板计数(PLT)≥100×10^9/L;
●血红蛋白(Hb)≥90g/L;
★肝功能：
●总胆红素(TBIL)水平≤1.5×正常上限(ULN)，肝转移受试者应≤2×ULN，既往有Gilbert的受试者≤3×ULN;
●谷草转氨酶(AST)或谷丙转氨酶(ALT)水平≤2.5×ULN，肝转移受试者应≤5×ULN;
★肾功能：
●血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥50ml/min(Cockcroft-Gault公式：([140-年龄]×体重[kg]×[0.85，仅对于女性])/(72×肌酐(mg/dL))，肌酐单位换算：1mg/dL=88.4μmol/L);
●尿蛋白定性≤1+;如尿蛋白定性≥2+，则需进行24h尿蛋白定量检查，如24h尿蛋白定量<1g，则可以接受;
★凝血功能：
●国际标准化比值(INR)≤1.5、活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN，肝转移受试者应≤2×ULN。
7、体力状况美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0-1。
8、预期生存期≥12周。
9、根据RECIST1.1标准，受试者至少有一个可测量的肿瘤病灶(位于既往放疗区域或其他局部区域性治疗部位的肿瘤病灶，不作为可测量病灶;不接受将仅有的骨转移或仅有的中枢神经系统转移作为可测量病灶)。
10、有生育能力的女性受试者必须在首次开始研究治疗前7天内的血妊娠结果为阴性，且愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施(如宫内节育器、避孕套)。
11、男性受试者愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施，且在此期间不捐献精子。
排除标准
1、严重过敏性疾病史、严重药物(含未上市的试验药物)过敏史或已知对本试验用药任何成分过敏。
2、既往抗肿瘤治疗的不良反应按CTCAE5.0等级评价未恢复至1级或以下(研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等)。
3、既往接受过靶向PD-1/PD-L1或VEGF的任何抗体或抑制剂治疗。
4、既往有肺纤维化史，或目前有间质性肺炎、尘肺、化学性肺炎等肺功能严重受损疾病(可接受既往因放疗、化疗或其它原因(如吸烟等)引起的无症状肺间质性改变)。
5、在开始研究治疗前接受过以下治疗或药物：
5.1)开始研究治疗前6周内接受过免疫治疗、亚硝基脲、丝裂霉素C;或开始研究治疗前2周或药物5个半衰期内(以时间长者为准)接受过口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物治疗;或开始研究治疗前2周内接受过有抗肿瘤适应症的中药治疗;或开始研究治疗前7天内接受过姑息性放疗;或开始研究治疗前28天内，接受过其他化疗、根治性/广泛性放疗、内分泌治疗、生物治疗(以控制肿瘤为目的的肿瘤疫苗、细胞因子或生长因子)等抗肿瘤治疗或任何未上市试验药物治疗;
5.2)在首次使用研究药物前4周内接受过主要脏器外科手术(不包括穿刺活检)或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术;
5.3)存在具临床意义的未愈合伤口、溃疡或骨折;
5.4)开始研究治疗前14天之内接受过皮质类固醇(强的松>10mg/天或等价剂量的同类药物)，不包括局部、鼻内、眼内、关节腔内或吸入用皮质类固醇，允许短时间(≤7天)使用皮质类固醇预防(如对造影剂过敏)或治疗非自身免疫性状况(如接触过敏原引起的迟发型超敏反应);或开始研究治疗前4周内接受过其他全身免疫刺激剂或免疫抑制剂治疗(如IFN-α、IL-2、雷公藤)或仍处于治疗药物的5个半衰期内(取二者中较长者);
5.5)开始研究治疗前28天内接种过减毒活疫苗;
5.6)开始研究治疗前2周内全身系统性使用过抗生素≥7天。
6、存在脑脊膜转移，无法控制的或有症状的中枢神经系统(CNS)转移。
7、存在活动性感染且目前需要静脉抗感染治疗者。
8、存在任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史且预期复发(如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，血管炎等)，除外临床稳定的自身免疫甲状腺病、I型糖尿病受试者。
9、开始研究治疗前5年内，曾患有其他活动性恶性肿瘤，可进行局部治疗且已治愈的恶性肿瘤除外(如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌)。
10、开始研究治疗前6个月内，出现以下情况：
10.1)急性冠脉综合征、冠状动脉旁路移植术、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级及以上心脑血管事件;
10.2)美国纽约心脏病学会(NYHA)分级≥II级的心功能不全(美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级，见附件2)或左室射血分数(LVEF)<50%;
10.3)需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞、先天性长QT综合征;
10.4)依据Fridericia公式，女性QTc间期>470毫秒(ms)，男性QTc间期>450毫秒(ms);
10.5)使用心脏起搏器;
10.6)心肌肌钙蛋白I或T>2.0ULN。
11、目前存在无法控制的胸腔、心包、腹腔积液。
12、开始研究治疗前，出现不明原因的发热>38.5°C(经研究者判断，因肿瘤原因导致的发热可以入组)。
13、开始研究治疗前，存在：
13.1)控制不佳的糖尿病(空腹血糖≥13.3mmol/L);
13.2)控制不佳的高血压(收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg);
13.3)高血压危象或高血压脑病病史;
13.4)开始研究治疗前6个月内，有腹瘘、气管食管瘘、胃肠穿孔或腹腔脓肿病史;
13.5)开始研究治疗前7天内，进行了粗针穿刺活检或其他小手术，不包括血管输液装置的放置。
14、存在无法控制的肿瘤相关疼痛，需止痛药治疗者应在筛选时已有稳定的止痛治疗方案;无症状的转移性病灶，如其进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛(如当前与脊髓压迫不相关的硬膜外转移)，如适合，应在筛选前考虑局部治疗。
15、具有重大出凝血障碍或其他明显出血风险证据：
15.1)既往有颅内出血或脊髓内出血病史;
15.2)肿瘤病灶侵犯大血管且具有明显出血风险者;
15.3)首次给药前6个月内，发生过血栓形成或栓塞事件(无症状且无需治疗的肌间静脉血栓除外);
15.4)首次给药前1个月内，出现过临床显著的咯血或肿瘤出血;
15.5)首次给药前2周内，使用过出于治疗目的的抗凝治疗(低分子量肝素除外);
15.6)首次给药前10天内，使用过抗血小板药物治疗，如阿司匹林(≥100mg/天)、氯吡格雷(≥75mg/天)、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等，或需要长期抗血小板治疗。
16、已知有异体器官移植史或异体造血干细胞移植史。
17、已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史。
18、既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆、精神分裂症等。
19、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或已知有获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)。
20、梅毒非特异性抗体试验阳性(如TRUST、PRP)或梅毒特异性抗体试验阳性(如TPPA)[可接受“梅毒特异性抗体试验”阳性但“梅毒非特异性抗体试验”阴性持续一年以上者]。
21、有活动性肺结核，或既往有肺结核感染史但经治疗未能控制者。
22、活动性乙型肝炎(HBsAg阳性且HBV-DNA≥1000IU/ml)，使用抗病毒药物可以控制(HBV-DNA<1000IU/ml)的受试者也可接受;活动性丙型肝炎(HCV-RNA>研究中心检测下限)。
23、经研究者判断，受试者基础病情可能会增加其接受研究药物治疗的风险，或是对于出现的毒性反应及AE的解释造成混淆的。
24、预期在研究期间需要接受任何其他形式的抗肿瘤药物治疗。
25、处于孕期或哺乳期的女性。
26、其它研究者认为不适合参加本研究的情况。