石药集团中奇制药DP303c临床试验,评估重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联药物DP303c注射液治疗HER2阳性的无法切除局部晚期、复发或转移性乳腺癌有效性和安全性的II期临床试验
试验目的
主要目的
通过独立评审委员会(IRC)根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)V1.1评估的客观缓解率(ORR)，评价DP303c治疗HER2阳性局部晚期、复发或转移性乳腺癌患者的有效性。
次要目的
1、根据RECISTV1.1评估的缓解持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)、临床获益率(CBR)、无进展生存期(PFS)，以及总生存期(OS)进一步评价DP303c治疗HER2阳性局部晚期、复发或转移性乳腺癌患者的有效性;
2、评估DP303c治疗HER2阳性局部晚期、复发或转移性乳腺癌患者的安全性;
3、评估DP303c及代谢物的药代动力学(PK)特征;
4、评估DP303c的免疫原性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至75岁(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、自愿参与本研究，在进行任何研究特定程序之前签署书面知情同意书(ICF)，愿意依从研究方案规定的访视、研究治疗、实验室检查和其他研究相关程序和要求。
2、签署ICF时年龄≥18周岁。
3、细胞学或组织学确诊的无法切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌。
4、针对无法切除的局部晚期或转移性疾病，已接受过至少二线的系统性抗HER2治疗，需要包括曲妥珠单抗或其类似物以及抗HER2的酪氨酸激酶抑制剂(如拉帕替尼、奈拉替尼或吡咯替尼)药物治疗。注：在既往(新)辅助抗HER2治疗过程中或治疗结束后12个月内复发，则被视为针对晚期疾病状态的一线治疗。
5、有经研究者确认的在最近一次系统性治疗期间或之后疾病进展的影像学证据。
6、可提供足够的最新肿瘤样本可供中心实验室确认HER2状态(基于最近的肿瘤组织样本，如果无法获得存档组织，则需要进行新鲜活检)。
7、经中心实验室确认为HER2阳性(定义为免疫组织化学[IHC]3+，或[IHC]2+同时原位杂交法[ISH]阳性)。
8、根据RECISTV1.1，至少有一个可测量的靶病灶。
9、美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况为0或1分。
10、首次使用研究药物前4周内经超声心动图(ECHO)或多门控采集扫描(MUGA)测定的左室射血分数(LVEF)≥50%。
11、具有充分的器官功能，首次给药前7天内的实验室检查值满足以下要求(检查前14天内未输血及血制品、未使用粒细胞集落刺激因子[G-CSF]及其他造血刺激因子、未使用保肝药或其他干扰研究结果判断的医学支持疗法)。
12、预计生存期≥3个月。
13、女性受试者需符合以下条件：
●具有生育能力的女性受试者，必须同意从签署ICF开始至末次研究药物给药后至少6个月内采取可接受的避孕方法，且在这期间不会捐献卵子;
●可接受的避孕方法包括：
●使用双重屏障避孕(例如含有杀精子泡沫/凝胶/薄膜/霜剂/栓剂的避孕套;
●或者含杀精剂的隔膜。或者男性避孕套加隔膜);
●宫内节育器;
●唯一性伴侣已手术绝育或无生育能力(如进行双侧输精管切除术);
●无生育能力(即，生理上无妊娠可能)，包括通过手术绝育(接受双侧卵巢切除术、双侧输卵管结扎术或子宫切除术)或绝经后(绝经定义为非治疗所致的闭经≥12个月，且具有相关临床特点[例如：适当的年龄，血管舒缩症状等])的女性。
14、男性受试者的配偶或伴侣为有生育能力的女性，男性受试者也必须同意从签署ICF开始至末次研究药物给药后至少6个月内采取可接受的避孕方法，且在这期间男性受试者不会捐献精子。
排除标准
1、妊娠(具有生育能力的女性患者在首次给药前7天内的血清妊娠试验必须为阴性)或哺乳期女性。
2、既往曾使用过含微管蛋白抑制剂毒素的抗HER2抗体偶联药物(ADC)治疗。
3、过去五年内有其他恶性肿瘤病史(既往接受根治治疗且未复发皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、原位宫颈癌或其他原位癌除外)。
4、既往抗肿瘤治疗的毒性尚未恢复到美国癌症研究所的不良事件评估通用术语标准(NCICTCAE)V5.0等级评价≤1级或基线水平(脱发、色素沉着等研究者判断无安全风险的毒性除外)。
5、首次使用研究药物前4周内参加过其他临床研究并接受过研究药物(对于小分子靶向药物，该时间间隔要求为2周或5个半衰期，以较长为准)。
6、首次使用研究药物前4周内接受过免疫治疗、大分子靶向治疗或其他抗肿瘤生物治疗，或首次使用研究药物前2周内接受过内分泌治疗，或首次使用研究药物前2周内或5个半衰期内(以较长者为准)接受过细胞毒类药物化疗、小分子靶向药物治疗，或首次使用研究药物前2周内接受过具有抗肿瘤适应症的中药治疗。
7、首次使用研究药物前4周内接受过根治性放疗，或首次使用研究药物前2周内接受过姑息性放疗。
8、首次使用研究药物前4周内接受过重大手术且未完全恢复。
9、既往暴露于蒽环类药物的累积达到以下剂量：多柔比星或脂质体多柔比星暴露量>360mg/m2、表柔比星>720mg/m2、米托蒽醌>120mg/m2、伊达比星>90mg/m2、或其他蒽环类药物>相当于360mg/m2的多柔比星当量，如果使用了一种以上蒽环类抗生素，则累积剂量不得超过360mg/m2多柔比星当量。
10、未经治疗(含基线检查发现)的、或不稳定的脑实质转移、脊髓转移或压迫、癌性脑膜炎。但稳定的脑实质转移可以入组。注：指接受过脑局部治疗且症状稳定、影像学检查显示在首次给药前稳定至少4周、无脑水肿证据、且无需糖皮质激素治疗的情况的患者允许入选。
11、既往接受曲妥珠单抗或含有曲妥珠单抗类似结构药物的治疗过程中LVEF曾降至<40%，或出现症状性充血性心力衰竭(CHF)，或发生导致永久性停用曲妥珠单抗或含有曲妥珠单抗类似结构药物的相关毒性。
12、有严重或未控制的心血管疾病，包括但不限于：
●首次使用研究药物前6个月内的急性冠脉综合征;
●首次使用研究药物前6个月内的脑卒中或短暂性脑缺血发作;
●首次使用研究药物前3个月内的肺栓塞或深静脉血栓形成;
●美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥II级的CHF;
●有记录的心肌病病史;
●心肌炎;
●心包炎或有临床意义的心包积液;
●严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等;
●筛选时Fridericia校正QT值(QTcF间期)男性>450ms、女性>470ms，或长QT综合征病史或家族史;
●未控制的高血压(收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg)或对降压药依从性差。
13、有严重或未控制的肺部疾病。
14、当前存在有角膜疾病、视网膜疾病或活动性眼部感染等需要干预的眼部疾病者，或既往有严重的角膜疾病相关眼病史，或目前存在的其他眼部疾病影响试验用药后眼部毒性评估，或不愿在研究期间停止佩戴角膜接触镜者。
15、≥2级周围神经病变(NCICTCAEV5.0)或既往发生过药物相关的3度及以上神经毒性者。
16、首次使用研究药物前2周内需要静脉使用抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物治疗的活动性感染。
17、活动性乙型肝炎或丙型肝炎，活动性乙型肝炎定义为乙肝表面抗原(HBsAg)阳性且HBVDNA>正常值上限，但抗乙肝病毒治疗后HBVDNA滴度小于500IU/ml者可以入组。活动性丙型肝炎定义为丙肝抗体(HCV-Ab)阳性且HCVRNA>正常值上限。
18、有免疫缺陷病史，包括人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体检测阳性。
19、已知对研究药物及其辅料成分(曲妥珠单抗类似物、MMAE、柠檬酸钠二水合物、柠檬酸一水合物、聚山梨醇酯20和蔗糖等)过敏或禁忌。
20、患有已知的精神疾病、严重的心理疾病或依从性差者。
21、研究药物首次给药前2周内接受过CYP3A4强抑制剂或强诱导剂。
22、研究者认为可能影响受试者参与整个研究、增加受试者风险、或干扰研究判断或混淆研究结果的任何疾病、治疗或实验室检查异常，或者研究者认为参与研究不符合受试者的最佳利益。