缔脉生物Afuresertib临床试验,评估Afuresertib片联合紫杉醇对比紫杉醇单药治疗铂类耐药卵巢癌有效性和安全性的II期临床试验
试验目的
主要目的
评价Afuresertib联合每周一次紫杉醇对比每周一次紫杉醇单药治疗PROC受试者的临床疗效。
次要目的
1、进一步评价Afuresertib联合每周一次紫杉醇或每周一次紫杉醇治疗PROC受试者的临床疗效;
2、考察Afuresertib+紫杉醇联合治疗或紫杉醇单药治疗PROC受试者稳态时Afuresertib和紫杉醇的药代动力学(PK)特征;
3、探索Afuresertib合并用药对稳态下紫杉醇PK的潜在影响，以紫杉醇单药治疗作为对照;
4、评价Afuresertib联合每周一次紫杉醇或每周一次紫杉醇治疗PROC受试者的安全性和耐受性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：开放
试验范围：国际多中心试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、女性，签署知情同意书时必须年满18岁，理解试验步骤和内容，并自愿签署书面知情同意书。
2、必须对PI3K/AKT/PTEN信号通路、BRCA1/2突变和/或磷酸化-AKT水平的采样和检测提供知情同意。肿瘤活检样本的采集首选留存一年内的，如果没有留存肿瘤样本，推荐采集新鲜样本(注：不应在研究第1天的前7天内进行芯针活检)。对于不能提供肿瘤样本或不接受新鲜活检的受试者，应向申办者咨询其是否符合入组本研究的资格。
3、受试者必须经组织学或细胞学确诊为高级别浆液性OC、子宫内膜样OC或卵巢透明细胞癌(包括输卵管癌和原发性腹膜癌)。必须排除癌肉瘤、肉瘤、粘液性OC或低级别浆液性卵巢癌或其它组织学类型肿瘤。
4、既往未接受过AKT或PI3K激酶通路或mTOR抑制剂治疗。
5、必须被确诊为PROC(包括输卵管癌和原发性腹膜癌)，定义为1线铂类药物治疗(至少3个周期)末次给药后1~6个月内复发或在2至5线铂类药物治疗中末次给药之后6个月内发生疾病进展或复发。
6、OC患者既往必须接受过1至5线化疗包括PROC确诊后不超过1线化疗。两药或更多药物的联合治疗应视为一种治疗，而维持治疗应视为既往全身治疗的延续。
7、根据研究者临床评估，受试者应为紫杉醇每周一次单药治疗的合适候选者。
8、美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分：0-2。
9、必须符合下列血液学参数标准：
●中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1,500/mm3;
●血小板≥100,000/μL;
●血红蛋白≥9.0g/dL。
10、血清总胆红素≤1.5×正常值上限(ULN)(在已知Gilbert综合征受试者中，总胆红素≤3×ULN，直接胆红素≤1.5×ULN)。
11、天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT必须<2.5×检测医院ULN。对于肝转移受试者，AST和ALT必须<5.0×检测医院ULN。
12、肌酐<1.5×ULN以内或肌酐清除率>30mL/min。
13、根据NCI-CTCAE第5.0版，既往治疗的毒性应消退至≤1级(不包括脱发)。
14、受试者必须具有允许afuresertib吸收的胃肠道功能。
15、预期存活时间大于6个月。
16、必须至少有一处可测量的病灶(符合RECIST1.1标准中的定义)。
17、有生育能力的受试者必须同意在进入研究前和参加研究期间采取充分的避孕措施(屏障避孕法或禁欲)。如果女性在参加本研究期间怀孕或疑似怀孕，应立即通知其主治医生。
18、第一周期第1天开始前至少两周，停用CYP3A4/5的强效抑制剂或诱导剂。
排除标准
1、铂类药物难治性疾病，定义为(既往接受1线铂类药物治疗末次给药后1个月内疾病进展或复发)。
2、已知或疑似脑转移受试者。
3、正在接受研究药物以外的任何其他抗癌治疗药物。
4、未得到控制的腹水，定义为：筛选期存在>500ml的腹水;或在筛选前3个月，和/或预计在研究期间需要行穿刺术，以定期清除腹水每次>500mL。
5、有症状或即将出现的脊髓压迫，除非受试者已为此接受确切的治疗，并有病情稳定的证据。
6、入组前3年内患有其他活动性癌症(不包括基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或目前处于完全缓解状态的任何其他原位癌)。
7、病史或癫痫发作倾向，需要抗癫痫药物治疗;或脑血管畸形;或颅内肿块，如引起水肿或占位效应的施旺氏细胞瘤和脑膜瘤。
8、对Afuresertib辅料过敏或不耐受。
9、经研究者判断，参与研究不符合患者最佳利益(例如损害患者健康)或任何可能妨碍、限制或混淆研究方案规定评估的状况。
10、任何使用紫杉醇的医学禁忌。
11、第一周期第1天前≤15天内曾进行放疗(出于缓解目的的单次放疗除外)但应排除既往接受过腹腔或盆腔任何部位放疗的患者。
12、有临床意义的室性心律失常病史(如室性心动过速、室颤或尖端扭转型室性心动过速)。
13、筛选时出现QT间期延长，ECG通过Fridericia校正公式校正的QT间期(QTcF)>470msec。正在接受已知会延长QTc间期或与尖端扭转型室性心动过速相关的合并用药，且在接受研究药物治疗期间无法停药。
14、有以下任何病史或证据：第一周期第1天前6个月内，重度或不稳定型心绞痛，心肌梗死，有症状的充血性心力衰竭，动脉或静脉血栓栓塞事件(如肺栓塞、脑血管意外，包括短暂性脑缺血发作)，或纽约心脏协会评估的III至IV级心脏病。
15、未受控制的高血压(收缩压[BP]>160mmHg或舒张压>100mmHg)。如果通过抗高血压治疗将血压控制在这些限度内，则允许有高血压病史的受试者入组。
16、人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性，符合以下1项或多项条件：
a.未接受高效抗逆转录病毒治疗;
b.正在接受可能干扰研究药物的抗逆转录病毒治疗(在入组前咨询申办者审查药物);
c.基于筛选期访视3个月内检查，CD4T细胞计数<350/μL;
d.筛选开始前6个月内患有获得性免疫缺陷综合征定义的机会感染。
17、第一周期第1天前≤30天内进行过非腹部大手术，或者在研究第1天的前8周内进行过腹部大手术的患者。另需排除预计在研究期间将进行大手术的患者，包括但不限于疾病进展前的腹部手术(开腹或腹腔镜)，如结肠造口或肠造口还纳术。
18、患有>2级神经病变。
19、入组前28天内或药物的5个半衰期内(以时间较短者为准)接受过化疗、PARP抑制剂、贝伐珠单抗或研究治疗。
20、妊娠或哺乳期。
21、根据研究者的临床评估，对肺结核感染高风险的受试者进行结核筛选试验，例如QuantiFERON®-TBGoldInTube测试(QFT-GIT)或T-SPOT®.TB测试(T-Spot)
22、患有活动性乙型肝炎(筛选期HBsAg检测呈阳性)或丙型肝炎(筛选期HCV抗体检测呈阳性)不得参与本研究。注意：
●既往乙型肝炎病毒(HBV)感染或已缓解的HBV感染(定义为HBsAg检测阴性和乙型肝炎核心抗体[HBcAb]检测阳性)的受试者符合入组资格;
●只有当聚合酶链反应(PCR)对HCVRNA呈阴性时，HCV抗体阳性的受试者才符合入组资格。
23、应排胃肠道穿孔/瘘风险较高的患者，包括但不限于以下情况：
●筛选前3个月内发生≥CTCAE2级的体重下降或有厌食症;
●有肿瘤直接累及肠道的证据：直肠阴道结节;CT显示肠道直接受累;
●有严重未愈合伤口或溃疡，有腹瘘或胃肠穿孔史，或筛选前28天内有腹腔脓肿的患者;
●既往有胃肠道疾病史或已有胃肠道症状，如≥2级腹泻或呕吐、胃肠道梗阻、胃食管反流病(GERD)、炎症性肠病、憩室疾病等。腹痛应进一步评估消化道穿孔的风险。