海和药物CYH33临床试验,评估CYH33片(一种选择性PI3Kα抑制剂)治疗复发/持续性卵巢、输卵管或原发性腹膜透明细胞癌有效性和安全性的II期临床试验
试验目的
主要目的
采用盲态独立评审委员会(BIRC)评估的客观缓解率(ORR)来确定CYH33单药治疗在具有PIK3CA热点突变的复发性或持续性卵巢、输卵管或原发性腹膜透明细胞癌患者中的有效性。将采用顺序检验依次评估主要目的，首先在具有PIK3CA外显子9突变的患者中进行评估，然后在所有PIK3CA热点突变的患者中进行评估。
次要目的
1、评价CYH33经BIRC评估的无进展生存期(PFS)、6个月PFS率、缓解持续时间(DoR)、至缓解的时间(TTR)和疾病控制率(DCR)方面的有效性;
2、评价CYH33经研究者评估的ORR、PFS、6个月PFS率、DoR、TTR和DCR方面的有效性;
3、评价总体生存期(OS)获益。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国际多中心试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、年龄≥18周岁的女性患者(日本患者需≥20周岁，或根据当地法律法规已成年)。
2、自愿签署知情同意书。
3、患者具有经组织学或细胞学确证的复发性或持续性卵巢、输卵管或腹膜透明细胞癌。通过免疫组化染色(IHC)，肿瘤的WT-1抗原和雌激素受体(ER)抗原的表达应为阴性。符合条件的患者必须至少有一个基于RECISTv1.1评估的可测量病灶。
4、提供足够的、合格的肿瘤组织样本(新鲜活检或留档的肿瘤组织样本)以供检测确定携带PIK3CA热点突变。
a)日本的安全性导入研究，患者入组时不限定PIK3CA状态(PIK3CA状态未知的患者也可以入组，如果已知患者的PIK3CA状态，应提交既往的检测结果以供存档记录。入组后需要进行回顾性PIK3CA热点突变检测)。
b)全球II期研究的患者应携带PIK3CA热点突变。
备注：在全球II期研究中，患者可以依据既往已知的PIK3CA突变状态报告进入临床筛查，但同时应提供肿瘤组织样本，由申办者指定的中心实验室进行检测确认其所携带的PIK3CA热点突变。对于未知是否携带PIK3CA热点突变的患者，应提供肿瘤组织送至申办者指定的中心实验室进行PIK3CA热点突变预筛选，检测后确认携带PIK3CA热点突变的患者才有资格进入临床筛查。
5、患者既往接受过1线标准化疗(新辅助化疗除外)治疗后失败，且既往治疗线数不超过3线(安全性导入研究中，治疗线数超过3线的患者可以入组，但其ECOG-PS应为0)。备注：治疗后失败的定义为有记录证明的疾病进展。
6、美国东部肿瘤协作组体能状态评分(ECOG-PS)≤1。
7、患者应在筛选期的28天内检测具有足够的器官和骨髓功能，定义如下：
a)血清总胆红素≤1.5×正常值上限(ULN)(Gilbert综合征患者≤3.0mg/dL);
b)天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5×ULN(肝转移患者≤5.0×ULN);
c)肌酐≤1.5×ULN或血清肌酐清除率(计算值*或测量值)≥50mL/min;*对于计算的肌酐清除率(Clcr)数值，应使用Cockcroft-Gault公式(附录3Cockcroft-Gault公式和体表面积的计算公式)确定是否合格：-女性Clcr(mL/mim)=0.85×体重(kg)×(140-年龄)/[72×肌酐(mg/dL)]
d)钙(根据血清白蛋白校正)和镁在正常范围内，或根据NCI-CTCAEv5.0≤1级，或经研究者判断无临床意义;
e)钾在正常范围内，或经补充剂校正;
f)血小板≥1×正常值下限(LLN);
g)血红蛋白(Hgb)≥8.0g/dL(安全性导入研究中≥9.0g/dL);
h)中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5×109/L;
i)国际标准化比值(INR)<1.3(或进行抗凝治疗时<3.0);
j)空腹血糖(FPG)≤110mg/dL(6.1mmol/L)和糖化血红蛋白A1c(HbA1c)≤1×ULN(必须同时满足这两个标准);
k)空腹血清淀粉酶≤2×ULN;l)空腹血清脂肪酶≤1×ULN。
8、患者预期生存期超过3个月。
排除标准
1、在研究药物首次给药前28天内或5个半衰期内(以较短者为准)接受过任何抗肿瘤治疗(包括化疗、靶向疗法、激素疗法、生物疗法、免疫疗法或其他试验药物)。
2、既往接受过任何PI3K、mTOR或AKT抑制剂治疗的患者。
3、在首次研究药物给药前4周内接受过根治性放射治疗(包括对25%以上的骨髓进行放射治疗)，或在2周内对骨转移进行局部姑息性放射治疗。
4、研究治疗开始前，既往治疗引起的任何毒性反应(脱发除外)未恢复到基线或NCI-CTCAEv5.0≤1级。
5、在开始研究药物前≤2周内曾接受过任何造血集落刺激生长因子(例如粒细胞集落刺激因子[G-CSF]、巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF])治疗的患者。研究药物给药前14天内接受过输血或血小板输注治疗。在入组前至少2周正在进行促红细胞生成素或达贝泊汀治疗的患者可以入组。
6、有症状(神经功能不稳定)的中枢神经系统(CNS)转移的患者，或需要增加类固醇激素剂量的CNS疾病的患者。(备注：CNS转移控制良好的患者可以参加本试验。在入组研究前，患者应已完成放射治疗，或至少在2周前接受过CNS肿瘤转移手术治疗。入组患者的神经功能必须稳定;在临床检查期间未发现新的神经系统功能缺陷，并且在CNS影像学检查期间未发现新的异常。如果患者需要使用类固醇治疗CNS转移，则在入组研究前至少两周时，类固醇的治疗剂量已经稳定≥3个月，且地塞米松的治疗剂量不超过4mg/天或等效剂量的类固醇)。
7、在研究药物首次给药前28天内接受过重大手术或有严重的外伤性损伤，或者尚未从严重副作用中恢复。
8、已知具有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染且在过去12个月内有获得性免疫缺陷综合征(AIDS)定义的机会性感染病史;活动性乙型肝炎和丙型肝炎。检测结果符合以下任一标准的患者不得入组：
-对于中国和日本患者，确诊HIV抗体阳性;
-血清HBsAg阳性且乙型肝炎病毒(HBV)DNA>200IU/mL或1000拷贝/mL(在日本为>20IU/mL或1.3LogIU/mL);
-血清HBsAg阴性，但如果HBcAb(抗体)结果为阳性且HBVDNA>200IU/mL或1000拷贝/mL(在日本为>20IU/mL或1.3LogIU/mL)，患者不得入组;
-对于日本患者，HBsAg(抗原)阳性或抗-HBc抗体(HBcAb)阳性不得入组。此外，如果HBsAb阳性同时HBVDNA>20IU/mL或1.3LogIU/mL，患者也不得入组。无疫苗接种史、HBsAb阳性且HBVDNA阴性的患者可入组研究。但是，必须每3个周期监测一次其HBVDNA水平;
-血清丙型肝炎病毒(HCV)抗体和HCVRNA阳性。
9、筛选前1年内有急性胰腺炎病史或既往有慢性胰腺炎病史。
10、具有临床意义的心血管疾病的患者，包括：
-纽约心脏协会(NYHA)(附录5纽约心脏协会(NYHA)功能分类分级)III级或更高级别的充血性心力衰竭。
-既往或当前存在需要药物治疗的严重不受控制的室性心律失常。首次给药前6个月内发生过急性心肌梗死、重度或不稳定型心绞痛、或接受过冠状动脉或外周动脉旁路移植术。
-左心室射血分数(LVEF)<50%。
-筛选期进行的ECG检查显示按Fridericia公式校正后的QT间期(QTcF，-附录6QTcFridericia公式)>470ms。
-先天性QT间期延长综合症，或任何已知的尖端扭转型室性心动过速-(TdP)病史，或不明原因的家族猝死病史。
-存在临床上未受控制的高血压(经标准抗高血压治疗后，收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg)。
11、根据研究者的判定，认为患者具有症状性内脏疾病或具有任何疾病负担而不适合接受试验药物治疗。
12、既往或当前存在OCCC以外的原发性恶性肿瘤证据(非黑色素瘤皮肤癌、原位乳腺癌或原位宫颈癌和浅表膀胱癌或已治愈且至少5年内无疾病证据的其他癌症除外)。
13、确诊为糖尿病(包括类固醇诱导型糖尿病)的患者。
14、有任何其它具有潜在的胰岛素抵抗风险的并发疾病(例如胰腺疾病、肢端肥大症、库欣综合征)或当前使用具有潜在胰岛素抵抗风险药物的患者。
15、目前正在使用系统性皮质类固醇或在开始使用研究药物之前2周内使用了系统性皮质类固醇治疗，或尚未从该类治疗的副作用中完全恢复的患者。备注：允许以下使用皮质类固醇的情形：单次给药、局部用药(例如用于治疗皮疹)、吸入喷雾剂(例如用于治疗阻塞性气道疾病)、滴眼液或局部注射(例如关节腔内)。
16、患有可能会影响研究药物吸收的胃肠道疾病(例如溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术)。
17、患者患有任何其他并发的严重和/或未控制的医疗状况，经研究者判定患者不适于参与本临床研究。
18、患者当前存在有医疗记录证明的肺炎。患者患有间质性肺炎(ILD)、药物诱导的ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎病史或任何证据提示临床活动性ILD的患者。或者患者既往有影像学提示的肺间质性改变病史或免疫相关性肺炎病史。
19、妊娠或哺乳期患者。妊娠定义为女性在受孕后直至妊娠终止的状态，并经实验室hCG检查(>5mIU/mL)结果呈阳性。有生育能力的女性将在确认月经来潮后入组。哺乳期女性患者如停止哺乳，则允许参加本研究，但在研究治疗结束前/结束后不建议重新开始哺乳。
20、在试验期间和治疗结束后6个月内，具有生育能力的女性患者不愿使用有效避孕措施(例如宫内避孕器(IUD)、含杀精剂的避孕隔膜、含杀精剂的宫颈帽、男用避孕套、含杀精剂的女用避孕套)。对于因服用抗肿瘤药导致闭经的患者，即使闭经超过12个月，也应进行妊娠试验。备注：含杀精剂的避孕隔膜、含杀精剂的宫颈帽、含杀精剂的女用避孕套在日本暂未获批上市。有生育能力的定义：女性符合以下任一标准时视为没有生育能力：自然绝经连续12个月且具有适当的临床特征(例如生育年龄[13.4附录4]、血管舒缩病史等)，或双侧卵巢切除史(伴或不伴子宫切除术)或行输卵管结扎术至少6周。如果女性患者只接受了单侧卵巢切除术，则只有在经过激素水平检查确认后，才会被认为没有生育能力。