润新生物HLX208临床试验,评价HLX208片治疗BRAFV600E突变转移性结直肠癌(mCRC)有效性、安全性和PK的II期临床试验
试验目的
主要目的
在mCRC受试者中初步评价HLX208片单药的抗肿瘤疗效。
次要目的
(1)进一步评价HLX208片的安全性和耐受性;
(2)进一步评价HLX208及其代谢物(如适用)的PK特征探索性目的：MSI、TMB、KRAS、NRAS、PIK3CA、PTEN、MEK、HER2、EGFR等状态与疗效及不良反应的关系
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、自愿参加临床研究;完全了解、知情本研究并签署ICF;愿意遵循并有能力完成所有试验程序。
2、年龄≥18岁，男女均可。
3、经组织或细胞学确诊的结直肠腺癌，具有不能经手术治疗治愈的转移性/复发病灶。
4、研究中心或中心实验室检测明确存在BRAFV600E突变：
1)受试者既往使用PCR或NGS方法检测为BRAFV600E突变的患者可入组;
2)所有入组患者均需提供切片至中心实验室)。
5、既往曾接受过一线或一线以上化疗联合或不联合靶向、免疫的治疗方案后进展;注：对于根治性同步放化疗、新辅助/辅助治疗(化疗或放化疗)，如果在治疗期间或停止治疗后6个月内发生疾病进展，应将其算作一线治疗失败;如果超过6个月，则不能算作一线治疗失败。
6、根据RECIST1.1，经研究者判定至少有一个可测量的肿瘤病灶。
7、ECOG评分体能状态为0~1;
a)绞痛、控制不良的心律失常(包括QTc间期男性≥450ms、女性≥470ms)(QTc间期以Fridericia公式计算，见附录9);
b)美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级>II级或左室射血分数(LVEF)<50%;
c)未控制的高血压(积极治疗后，收缩压>150mmHg和/或舒张压>100mmHg)。
8、至少3个月的预期生存期，可对安全、有效性资料进行随访。
9、受试者如过去曾接受过抗肿瘤治疗，应在以往治疗的毒性反应恢复至基线水平或CTCAEv5.0等级评分≤1级后才可入组(脱发除外)。
10、研究用药首次用药前7天内的实验室检查证实具有足够的器官及骨髓功能，无严重的造血功能异常及心、肺、肝、肾功能异常和免疫缺陷(在使用研究药物前14天内，未接受如输血、粒细胞集落刺激因子(G-CSF))，需满足：
a)血液系统：嗜中性粒细胞(ANC)1.5×109/L;血小板(PLT)≥80×109/L;对于肝转移患者，血小板对于肝转移患者，血小板对于肝转移患者，血小板≥80×109/L;血红蛋白(Hb)≥90g/L;
b)肝功能：总胆红素(TBIL)≤1.5×正常值上限(ULN);谷氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5×ULN，肝转移患者≤5×ULN;天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≤2.5×ULN，肝转移患者≤5×ULN;
c)肾功能：肌酐(Cr)≤1.5×ULN，如>1.5×ULN,肌酐清除率需≥50ml/分钟(根据Cockcroft-Gault公式计算);
d)凝血功能：活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN;凝血酶原时间(PT)≤1.5×ULN;国际标准化比值(INR)≤1.5×ULN。
11、育龄期女性需要在首次研究用药给药前7天内完成妊娠检测且结果为阴性。
12、育龄期女性受试者或男性受试者同意从签署ICF开始直至使用最后一剂研究药物后规定时间内采取有效的避孕措施(HLX208片末次用药后至少3个月，西妥昔单抗末次给药后至少5个月，以晚发生为准)。
排除标准
1、两年内有其他恶性肿瘤病史，已治愈的宫颈原位癌或皮肤基底细胞癌除外。
2、有症状的脑或脑膜转移(除非患者接受治疗>6个月，首次用药前4周内影像结果无进展证据，且肿瘤相关的临床症状是稳定的)。
3、MSI-H/dMMR的受试者(已知MSI-H或者dMMR受试者)。
4、既往接受过BRAF或MEK类抑制剂。
5、妊娠期或哺乳期女性。
6、无法口服吞咽药物，或存在经研究者判断严重影响胃肠道吸收的状况，如慢性肠道疾病(如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。
7、严重的心脑血管疾病史：
a)研究药物首次用药前半年内发生过脑血管意外(除外腔隙性脑梗塞、轻微脑缺血或短暂性脑缺血发作等)、心肌梗塞、不稳定心绞痛、控制不良的心律失常(包括QTc间期男性≥450ms、女性≥470ms)(QTc间期以Fridericia公式计算，见附录9);
b)美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级>II级或左室射血分数(LVEF)<50%;
c)未控制的高血压(积极治疗后，收缩压>150mmHg和/或舒张压>100mmHg)。
8、筛选期存在需要系统性抗感染治疗的严重感染或筛选期存在肠梗阻。
9、首次使用研究药物前2周内接受过化疗、内分泌治疗、免疫治疗、靶向治疗等系统性抗肿瘤治疗，首次使用研究药物前1周进行局部放射治疗等局部治疗。首次使用研究药物前1周接受过系统性中草药或中成药治疗或CYP3A强抑制剂或诱导剂治疗。
10、首次使用研究药物之前4周内接受过重大手术者。重大手术定义：术后至少需要3周恢复时间，才能够接受本研究治疗的手术。
11、已知有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染病史的患者。
12、HBV-DNA≥200IU/mL或≥1000copies/mL(HBsAg(+)或HBcAb(+)的受试者需检测HBV-DNA，若HBV-DNA≥200IU/mL或≥1000copies/mL不可入组。HBV-DNA升高者须同意接受核苷类抗乙肝病毒治疗)。筛选期内经抗病毒治疗，HBV-DNA降至该标准以下的可以入组。
13、HCV-RNA阳性(HCV抗体阳性者，需检测HCV-RNA，若HCV-RNA也阳性不可入组)。
14、由于患有其他严重、急性或慢性疾病或精神疾病或实验室异常可能会增加其接受研究药物治疗的风险，或干扰对研究结果解读等原因，经研究者判断不适合参加本研究的患者。
15、不能完成方案的其他要求，依从性差。