原启生物Ori-C101临床试验,评估靶向GPC3的CAR-T细胞注射液(Ori-C101)治疗既往接受过至少二线规范系统性治疗后失败或不可耐受的GPC3阳性晚期肝细胞癌(HCC)的Ⅰb/Ⅱ期临床试验
试验目的
Ⅰb期主要目的
评估靶向GPC3嵌合抗原受体T细胞注射液(Ori-C101)治疗GPC3阳性晚期肝细胞癌的安全性、耐受性和剂量限制性毒性。
Ⅱ期主要目的
评估Ori-C101治疗GPC3晚期肝细胞癌的临床有效性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：其它Ib/II
设计类型：单臂试验
随机化：随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至70岁(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、在进行任何与研究相关的评估/程序之前，理解并自愿签署知情同意书(ICF)。
2、签署ICF时年龄18至70周岁(含18岁和70岁)。
3、根据原发性肝癌诊疗指南(2022年版)，确诊为HCC。
4、距签署知情同意书1年以内的肝肿瘤组织标本经免疫组化检测GPC3表达阳性。受试者必须同意提供足够的肿瘤组织样本，用于GPC3表达检测。包括存档的肿瘤样本(石蜡块或数量满足本研究所规定检测要求的未染色切片);若没有存档的肿瘤组织样本，受试者同意接受肿瘤病灶再活检。
5、中国肝癌分期方案(CNLC)确定的IIa期、IIb期，IIIa期以及IIIb期或巴塞罗那临床肝癌分期(BCLC)确定为无法切除的B期(中期)或C期(晚期)的HCC。对于适合手术治疗的CNLC分期的IIa-IIIa期或BCLC分期B期，受试者必须是手术或局部治疗之后出现疾病进展，或者不适合接受手术或局部治疗。
6、既往接受过至少二线规范系统性治疗后失败或不可耐受的GPC3阳性晚期肝细胞癌(HCC)(包括但不限于靶向治疗，免疫治疗或化疗)且在治疗期间或之后经影像学检查确定为疾病进展。
7、Child-PughA或B7，且无肝性脑病史。
8、在签署ICF时，美国东部肿瘤合作组织(ECOG)体能状态评分为0或1。
9、预期生存期不低于12周。
10、根据RECIST1.1，受试者至少有一个可测量病灶(接受过放疗等局部治疗的病灶不能作为可测量病灶)，CT或MRI影像评估基线期最长直径必须≥10mm(淋巴结除外，淋巴结短径必须≥15mm)。
11、能够进行正常静脉采血和机器单采，可建立采集所需的静脉通路，无白细胞采集禁忌症。
12、经研究者判断能够进行淋巴细胞清除治疗。
13、具有生育能力的男性和育龄期女性必须同意从签署知情同意书开始，直至研究药物使用后2年内，采用有效的避孕措施。育龄期女性包括绝经前的女性和绝经后2年内的女性。筛选时育龄期女性的血妊娠检测必须为阴性。
排除标准
1、中枢神经系统(CNS)转移，软脑膜疾病或转移性中枢压迫。
2、有骨髓或器官移植史。
3、研究治疗前5年内有其他原发恶性肿瘤病史，但以下情况除外：
a)充分治疗已治愈的宫颈原位癌;
b)局限性皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌。
4、乙肝表面抗原(HBsAg)阳性或乙肝核心抗体(HBcAb)阳性者，且HBV-DNA>500IU/mL。(对于HBsAg阳性或HBcAb阳性者，研究药物首次用药前至少需进行至少4周的抗病毒治疗，在研究过程中持续进行抗病毒治疗)。
5、丙型肝炎病毒(HCV)抗体阳性且外周血HCVRNA阳性者;人体免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性者;梅毒抗体阳性者;巨细胞病毒(CMV)DNA检测阳性者。
6、对本研究中所要使用任何药物组成成分过敏者，包括但不限于清淋药物(白蛋白紫杉醇，环磷酰胺，氟达拉滨)等。
7、既往接受过其他细胞治疗或基因修饰细胞治疗者，例如针对GPC3靶点的抗肿瘤治疗，TCR-T治疗，CAR-T治疗等。
8、签署ICF前3个月以内接受过针对肝细胞癌的局部治疗，包括但不限于手术、射频消融、经皮肝穿刺注射无水乙醇/醋酸治疗、冷冻消融、高强度聚焦超声治疗(海扶刀)、肝动脉化疗栓塞、肝动脉化疗灌注、钇90微球介入治疗和放疗等。
9、对肝动脉灌注手术禁忌症者。
10、研究者评估肝内肿瘤占位大于整个肝脏的50%;或者存在主门静脉肿瘤癌栓形成，或者肿瘤癌栓侵袭到肠系膜静脉/下腔静脉。
11、签署ICF前28天(或药物的5个半衰期，以研究者判断更为合适的时间为准)内接受过任何研究药物或系统抗肿瘤治疗。
12、签署ICF前28天内，接受过大范围放疗，签署ICF前14天或预期在研究期间内接受局部为缓解症状而进行的非靶病灶的放疗除外。
13、签署ICF前28天内，接受过重大手术治疗(肝占位活检手术除外)，或预期在研究期间内进行重大手术治疗。
14、签署ICF时，除脱发、色素沉着外，既往抗肿瘤治疗引起的毒性未恢复至1级或基线水平(根据NCI-CTCAE5.0版)。
15、在签署ICF时或单采前4周内任何未控制的活动性感染，需要进行肠外抗生素、抗病毒或抗真菌治疗;
16、筛选前1年内有活动性肺结核感染病史(超过1年以前有活动性肺结核感染病史的受试者如果经研究者判断目前无活动性肺结核证据除外)。
17、伴随或既往有间质性肺部疾病或间质性肺炎史。
18、患有活动性或曾患过且有可能复发的自身免疫性疾病(如全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、血管炎和银屑病等)，或有此类风险。
19、签署ICF前2周内或单采前2周内或研究期间需要接受全身用皮质类固醇药物(剂量相当于或高于10mg/天泼尼松)或其他免疫抑制药物治疗者，以下情况除外：
a)鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射(如关节内注射)，或
b)未超过10mg/天的泼尼松或其等效生理剂量的系统性皮质类固醇治疗，或
c)类固醇作为过敏反应的预防性用药(如计算机断层扫描[CT]前预处理)。
20、经研究者判断有临床意义的甲状腺功能异常;
21、具有临床意义的心血管疾病，包括下列任何一种：
a)经心率校正后的QT间期(QTcF)>470msec;
b)纽约心脏学会II级及以上心力衰竭;
c)左室射血分数(LVEF)≤50%;
d)控制不佳的高血压(收缩压≥150mmHg和/或舒张压≥95mmHg);
e)有临床意义或需要抗心律失常治疗的心律失常(如持续性室性心动过速、室颤、尖端扭转性心动过速及完全性左束支传导阻滞等);
f)签署ICF前6个月内发生过不稳定心绞痛或急性心肌梗死。
22、骨髓储备不足或器官功能不足，符合以下实验室检查结果：
a)绝对中性粒细胞计数<1.5×109/L;
b)血小板计数<75×109/L;
c)血红蛋白<90g/L;
d)凝血功能检查异常：国际标准化比值(INR)>2.0或凝血酶原时间(PT)>1.5×正常值上限(ULN);
e)丙氨酸转氨酶(ALT)>2.5×ULN;
f)天门冬氨酸转氨酶(AST)>2.5×ULN;
g)总胆红素>2×ULN;
h)血清肌酐清除率<60mL/min(根据Cockcroft-Gault公式计算)。
23、签署ICF前6个月内有出血病史;有临床意义的、需要在筛选期前28天内进行医学干预的出血，包括食道静脉曲张出血。
24、筛选期存在控制不佳的胸腔积液或心包积液(有临床症状，积液有波动或需要反复引流，口服利尿剂等)。筛选期存在体格检查中可检测到的腹水，或由腹水引起的临床症状，或需要特殊处理，如反复引流，腹腔内药物灌注等(受试者存在仅可通过影像学检查发现的少量腹水可以考虑入组)。
25、签署ICF前28天内接种过减毒/灭活疫苗，或筛选期计划接种减毒/灭活疫苗。
26、签署ICF时或单采前新冠病毒核酸阳性。
27、研究者认为受试者并发症或其他情况可能影响对方案的依从性或不适合参加本研究。
28、怀孕或哺乳期女性受试者。