星汉德生物SCG101临床试验,SCG101自体T细胞注射液治疗乙型肝炎病毒相关肝细胞癌的I期临床试验
试验目的
主要目的
评估SCG101治疗乙型肝炎病毒相关肝细胞癌(HBV-HCC)的安全性、耐受性及剂量限制性毒性(dose-limitingtoxicity,DLT)，确定最大耐受剂量(MTD)或II期推荐剂量(RP2D)。
次要目的
1、评估SCG101治疗HBV-HCC的初步临床疗效;
2、评估SCG101的抗病毒活性，以及对肝功能和血清肿瘤标志物甲胎蛋白(AFP)水平的影响;
3、评估SCG101静脉输注前、后药代动力学特征(病毒载体拷贝数(VCN))的变化。
探索性目的
1、评估SCG101静脉输注前、后外周血SCG101浓度的变化;
2、评估SCG101静脉输注前、后相关细胞因子的变化;评估SCG101静脉输注前、后免疫特征的变化。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：I期
设计类型：平行分组
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至70岁(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、年龄18-70周岁，男、女均可;
2、经病理组织学和/或细胞学检查确诊，不适合手术和局部根治性治疗，并且接受过2线及以上的规范化系统性治疗(包括全身化疗、分子靶向药物和免疫检查点抑制剂等)后发生肿瘤进展或毒性不可耐受的HBV相关晚期HCC患者;
3、基因型筛选须符合HLA-A*02:01、02:02、02:03、02:04、02:07、02:09或02:16;
4、巴塞罗那分期(BCLC)B/C级(参见附录6)
5、Child-PughA级和评分≤7分的B级(参见附录7)
6、血清HBeAg阴性，血清或肿瘤组织HBsAg呈阳性，且HBV-DNA≤1000IU/mL
7、至少有一个可测量靶病灶(参考mRECIST和iRECIST评估标准，详见附录4、5)
8、东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分0~1(参见附录8)
9、预计生存期≥3个月;
10、器官功能良好，定义如下：
●凝血功能良好，国际标准化比值(INR)≤2，凝血酶原时间延长≤4s;
●谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)≤3倍正常值上限;
●总胆红素≤2倍正常值上限;
●肌酐清除率≥50mL/min(Cockcroft-Gault公式计算见附录9);
●血红蛋白≥90g/L;
●中性粒细胞绝对值(ANC)≥1.5×10^9/L;
●淋巴细胞绝对值计数≥0.4×10^9/L;
●血小板计数≥80×10^9/L;
●白蛋白>30g/L
11、在研究相关程序开始之前，经解释研究内容后，自愿参与且能签署知情同意书
12、具有生育能力且有性行为的受试者及伴侣，必须愿意在治疗期间和最后一次细胞回输后12个月内使用一种可接受的有效避孕方法，如双屏障避孕法
13、有生育能力的女性，在筛选时的血清妊娠试验结果必须为阴性，并愿意在研究期间进行额外的妊娠检查。无生育能力定义为绝经妇女(至少停经1年)或双侧输卵管结扎、双侧卵巢切除或子宫全切的女性
14、依从性好，愿意且能够遵从全部的研究流程，配合观察随访
排除标准
1、既往5年内或同时患有其他未治愈的恶性肿瘤，但原位宫颈癌和皮肤基底细胞癌等被视为可临床治愈的原位癌除外
2、癌栓侵犯肠系膜静脉/下腔静脉，或研究者判断难以控制的门脉主干癌栓(≥管径50%)
3、中枢神经系统转移或有临床意义的中枢神经系统疾病
4、目前存在肝性脑病
5、目前存在中、重度胸腹腔积液
6、既往化疗后发生重症感染或化疗后骨髓造血恢复显著延迟(例如超过30天的CTCAE≥3级的骨髓抑制
7、在外周血单个核细胞采集前3天内，存在需要静脉全身治疗的活动性感染或不可控感染
8、受试者患有活动性的自身免疫性疾病，需要采用包括生物制剂在内的免疫抑制剂治疗(局部用药除外);或其它基于病理学和临床诊断的显著性持续免疫排斥
9、有器官移植病史或正等待器官移植(包括肝移植)的患者
10、缺乏外周静脉或中央静脉通路，或存在妨碍研究样品收集的任何情况
11、伴有严重出凝血障碍或其他明显出血风险证据
12、经研究者判断控制不佳的高血压(控制不佳的高血压定义为：系统药物治疗后未能将静息状态下血压基本控制在≤140/90mmHg)
13、其他严重的可能限制受试者参加此试验的疾病(例如控制不良的糖尿病(经过治疗糖化血红蛋白(HbA1c)>8%);严重的心功能不全(左心室射血分数(LVEF)<45%);目前存在需要治疗的心脏病或近6个月内出现心肌梗塞或不稳定型心律失常或不稳定性心绞痛、肺栓塞、脑血管意外(包括短暂性脑缺血、脑卒中病史);慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病、肺功能检查一秒用力呼气容积(FEV1)占预计值<60%
14、既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆
15、已知人类免疫缺陷病毒(HIV)1或2检测结果阳性或已知获得性免疫缺乏综合征(AIDS)的病史;梅毒螺旋体抗体阳性，或巨细胞病毒(CMV)DNA检测阳性，或EB病毒(EBV)DNA检测阳性，或人类嗜T细胞病毒(HTLV)抗体阳性
16、丙肝病毒(HCV)-RNA检测阳性或甲肝病毒(HAV)抗体阳性或丁肝(HDV)抗体阳性;或现有证据显示目前患有戊肝(HEV)
17、单采前2周内进行过针对研究疾病的治疗，包括但不限于：介入治疗、放疗、化疗、免疫治疗以及靶向治疗(其中半衰期短的阿帕替尼、仑伐替尼单采前1周停药即可)
18、既往应用过任何的细胞疗法，包括但不限于自然杀伤细胞(NK)、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、树突状细胞(DC)、细胞毒性T淋巴细胞(CTL)以及干细胞疗法;既往接受过靶向HBsAg的CAR-T或者TCR-T疗法除外
19、单采前1周内曾经使用过短效造血细胞刺激因子(如G-CSF)，一个月内使用过长效造血细胞刺激因子
20、单采前2周内接受过全身性类固醇药物或者其他免疫抑制剂的受试者，近期或者目前使用吸入性类固醇者除外，单采时已超过免疫抑制剂5个半衰期的除外
21、单采前4周内，出现任何原因引起的重大手术或外科治疗;单采前2周内，进行局麻手术(取组织标本除外)
22、对清淋化疗(环磷酰胺、氟达拉滨)药物过敏
23、妊娠或哺乳期女性
24、研究者认为受试者存在不适合参加本临床研究的任何情况