艾力斯医药伏美替尼临床试验,比较甲磺酸伏美替尼片与安慰剂治疗在接受根治性切除伴或不伴辅助化疗后的表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性II-IIIA期非小细胞肺癌的III期临床试验
试验目的
主要目的
通过无病生存期(DFS)来评估甲磺酸伏美替尼对比安慰剂的疗效和安全性。
次要目的
1、进一步评估甲磺酸伏美替尼对比安慰剂的疗效，包括2，3，5年DFS率;总生存期(OS);以及5年生存率;
2、评价甲磺酸伏美替尼与安慰剂比较对健康相关生活质量(HRQoL)的影响：SF-36测定的HRQoL评分的变化;
3、探讨药代动力学(PK)与所选终点(可能包括疗效、安全性和/或生活质量评分)之间的关系。描述甲磺酸伏美替尼及其代谢物的PK特征，包括血浆中甲磺酸伏美替尼、代谢物AST5902的浓度; 每个PK样品的代谢物与甲磺酸伏美替尼的比值。 本研究的PK数据将使用群体PK方法分析内因(性别、年龄、体重、肝肾功能等)对PK的影响，可能与来自其他研究的数据形成合并分析。
4、评估甲磺酸伏美替尼和安慰剂相比的安全性和耐受性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：III期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：双盲
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、在开展与研究有关的任何检查、采样、分析之前，已取得患者的书面知情同意 。
2、男性或女性，年龄≥18岁。
3、组织学确诊原发性非小细胞肺癌(NSCLC)，且组织学类型主要是非鳞状细胞 。
4、在根治术前1个月内或者术后至随机化前脑部MRI扫描排除CNS转移以及骨扫描排除骨转移(若患者自行持有PET-CT报告以排除转移灶也可接受)。
5、术后患者的病理分期为II-IIIA期(根据肺癌AJCC第8版进行分期) 。
6、中心实验室确认肿瘤携带EGFR 敏感突变(Ex19del或L858R，伴或不伴其他EGFR 突变) 。
7、必须经手术完全切除原发性肿瘤病灶。手术结束时必须清除所有大体病变。所有手术切缘阴性。可以通过开放性手术或胸腔镜下(VATS)完成切除。更多见第4.1.2节
8、随机化时应从手术和标准术后辅助化疗(如适用)中完全恢复，不能在手术后4周内开始治疗，对于没有接受辅助化疗的患者，手术与随机化之间不能超过10周;
对于接受辅助化疗的患者，手术与随机化之间不能超过26周：
a)任何手术后必须达到术后伤口完全愈合 。
b)对于接受术后含铂双药辅助化疗的患者，从化疗最后一次给药到随机化日期至少间隔2周(但不超过10周)(更多指导见第6.7.3节)。
c)开始研究治疗时，患者必须已经从既往治疗导致的所有大于CTCAE 1级的毒性中恢复，但脱发和2级既往含铂化疗相关神经病变除外。
9、ECOG体能状态评分0-1分 。
10、女性患者应该采取充分有效的避孕措施，不得哺乳，并且在研究药物第一次给药前妊娠试验阴性;或者女性患者在筛选时必须满足以下标准以证明没有生育能力：
a) 绝经后，定义为年龄大于50岁，且停止所有外源性激素治疗后至少12个月无月经。
b) 对于年龄小于50岁的女性，如果停止外源性激素治疗后12个月或更长时间无月经，且黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)水平在绝经后范围内， 则视为绝经后。
c) 有文件记录的不可逆的绝育手术，包括子宫切除，双侧卵巢切除或双侧输卵管切除，但输卵管结扎除外。 男性患者应该愿意采取屏障避孕，即避孕套(见第3.8节)。
排除标准
1、接受以下治疗：
a)因当前肺癌接受术前或术后的放射治疗 。
b)术前以新辅助治疗为目的的抗肿瘤治疗，包括放化疗、靶向治疗和免疫治疗。
c)除了标准含铂双药术后辅助化疗以外，因NSCLC接受任何除根治性手术外的抗癌治疗，包括研究性治疗 。
d)既往接受EGFR-TKI 治疗 。
e)研究药物首次给药前的4 周内，曾行重大手术(包括原发性肿瘤手术，不包括血管通路建立操作)。
f)在首次给药前7天内使用过CYP3A4强抑制剂或21天内使用过CYP3A4强诱导剂;在首次给药前 14天内使用过以抗肿瘤为适应症的中药及中药制剂、具有肿瘤辅助治疗作用的中药及中药制剂，以及其他具有抗肿瘤活性的药物。
g) 首次用药前4周或5个药物半衰期内接受研究性药物治疗。
2、只接受肺段切除或楔形切除的患者 。
3、有其它恶性肿瘤病史，或现在合并其他恶性肿瘤(已行根治术且术后5年未复发的恶性肿瘤除外，如宫颈原位癌，皮肤基底细胞癌以及甲状腺乳头状癌等)。
4、患有重度或未控制的全身性疾病需要治疗，研究者认为不适合参加试验者，包括高血压、糖尿病、慢性心衰((NYHA心功能分级III-IV)、不稳定心绞痛、1年内发生过心肌梗死、活动性出血性等疾病;乙型肝炎(包括所有HBsAg阳性患者)、丙型肝炎(丙肝Ab阳性)和人类免疫缺陷病毒(HIV);活动性感染需要接受静脉给药治疗的患者;
5、严重胃肠道功能异常，可能影响研究药物的摄入、转运或吸收的疾病或临床状态，如无法口服药物，难以控制的恶心和呕吐、大范围胃肠道切除史等。
6、符合以下任何心脏评估标准：
a) 3次ECG获得平均静息校正QT间期(QTc)>470 msec，采用F公式校正的QTcF值。
b) 静息ECG的心律、传导或形态发生任何临床上重要的异常，例如，完全性左束支传导阻滞，二度、三度房室传导阻滞等。
c) 增加QTc延长风险或心律失常事件风险的任何因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史，或一级亲属40岁以下不明原因猝死，或正在服用已知可延长QT间期的任何伴随药物而不能停药者。
7、既往有间质性肺病(ILD)、药物性间质性肺病、需要糖皮质激素治疗的放射性肺炎等病史，或具有可疑为间质性肺病临床表现的患者。
8、以下任何实验室检查表明骨髓储备或器官功能不足。
a)绝对中性粒细胞计数<1.5×109/L
b)血小板计数<100×109/L
c)血红蛋白<90 g/L
d)丙氨酸转氨酶(ALT)>2.5×正常上限(ULN)
e)天冬氨酸转氨酶(AST)>2.5×ULN
f)总胆红素>1.5×ULN或有Gilbert综合征(非结合高胆红素血症)时>3×ULN
g)肌酐清除率<50 mL/min(根据Cockcroft-Gault公式计算)。
9、哺乳女性
10、已知或怀疑对甲磺酸伏美替尼或其制剂其他成分过敏者
11、如果患者不能遵循研究程序、限制和要求，研究者认为患者不得或不适合参加研究的其他情况。
12、当前或既往参加过任何其他抗肿瘤临床研究的患者。