越康生物YK029A临床试验,评价YK-029A片治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效的I期临床试验
试验目的
1、评价YK-029A片的最大耐受剂量(MTD)、剂量限制性毒性(DLT)，确定II期临床试验推荐的给药方案和剂量。
2、研究YK-029A片药代动力学特征，分析药代动力学及其与药效(PK/PD)/毒性(PK/AE)之间的关系，检测代谢产物。
3、评价YK-029A片治疗对经既往表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗后T790M突变获得性耐药和疾病进展的晚期非小细胞肺癌患者的初步疗效。
试验设计
试验分类：其他 其他说明:安全性及药代动力学研究
试验分期：I期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至75岁(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、自愿入组并签署知情同意书，同意遵循试验治疗方案和访视计划。
2、男性或女性，年龄18-65周岁(含18和65)，Ib期可放宽至75岁(含)。
3、病理确诊，且不适合手术或放疗的局部晚期或转移性NSCLC患者。
4、预期生存不少于12周，剂量递增阶段ECOG评分：0~1分，剂量扩展阶段ECOG评分：0~2分
5、既往治疗：
剂量递增阶段
既往接受第一代或二代EGFR-TKIs(如吉非替尼、厄洛替尼等)治疗后出现EGFR T790M突变的患者;
剂量扩展阶段符合下列情况中的任一项：
a)EGFR T790M突变：既往接受第一代或二代EGFR-TKIs(如吉非替尼、厄洛替尼等)治疗后出现EGFR T790M突变的患者;
b)EGFR ex20ins突变：未接受过系统性抗肿瘤治疗(接受过辅助或新辅助治疗的受试者可以入组，但辅助或新辅助治疗完成时间必须距离本次疾病进展的时间超过6个月)或经过系统性抗肿瘤治疗后进展或对标准治疗不能耐受的EGFR ex20ins突变患者;
c)EGFR罕见突变：经过系统性抗肿瘤治疗后进展或对标准治疗不能耐受的EGFR罕见突变(G719X、L861Q、S768I，可与其它敏感突变或罕见突变并存)患者。
6、经证实为EGFR T790M突变(最后一次治疗进展后确认的)或EGFR ex20ins(Ib期)突变或EGFR罕见(G719X、L861Q、S768I，可与其它敏感突变或罕见突变并存[Ib期])突变的NSCLC患者。
7、根据RECIST 1.1实体肿瘤疗效评价标准，患者至少有一处影像学可评估病灶(Ia期)或可测量病灶(Ib期)。
8、器官功能水平必须符合下列要求(获得实验室检查前14天内不允许输血、使用任何细胞生长因子和/或升血小板药)：
a)中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5×109/L;
b)血小板计数(PLT)≥90×109/L;
c)血红蛋白(HGB)≥90 g/L;
d)国际标准化比值(INR)≤1.5倍正常值上限(ULN);
e)天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5倍ULN，且血清总胆红素(TBIL)≤1.5倍ULN，存在肝转移时ALT和AST≤5倍ULN，且TBIL≤3倍ULN;
f)肌酐≤1.5倍ULN或肌酐清除率≥50ml/min(根据Cockcroft和Gault计算);
g)超声心动图的左室射血分数(LVEF)≥50%。
9、对于绝经前有生育可能的妇女，必须在开始治疗之前的7天内做妊娠检查，妊娠检查必须为阴性，必须为非哺乳期;所有入组受试者(不论男性或女性)均应在整个治疗期间及治疗结束后3个月采取充分的屏障避孕措施。
排除标准
1、首次给药前的4周内，曾行重大手术或计划在试验期间行大手术者，研究者判断不影响参加试验的小手术(例如：拔牙等)除外。
2、EGFR T790M突变的NSCLC患者既往使用过第三代EGFR-TKIs类药物(如AZD9291、CO-1686、HM61713、EGF816、PF-06747775、伏美替尼、BPI-15086、马来酸艾维替尼等)及其原料药或其他临床试验阶段的同类药物治疗。
3、EGFR ex20ins突变的NSCLC患者既往接受过EGFR ex20ins抑制剂和/或EGFR-cMET双抗(包括但不限于TAK-788、波奇替尼、JNJ-61186372、DZD9008、伏美替尼、PLB1004及超过临床获批使用剂量的AZD9291)及其原料药或其他临床试验阶段的同类药物治疗。
4、EGFR 罕见突变的NSCLC患者既往使用过第三代EGFR-TKIs类药物(如AZD9291等)及其原料药或其他临床试验阶段的同类药物治疗。
5、既往接受过下列任何一项抗肿瘤治疗者：
a) 首次给药前4周内接受过面积超过30%以上骨髓放疗或者开展过大面积照射(允许接受骨的姑息性放疗或浅表病灶的姑息性放疗，且在首次用药前14天已经结束)、细胞毒性化疗药物(如化疗药物为亚硝基脲类和丝裂霉素C，需距末次化疗时间6周以上)、免疫肿瘤治疗或抗肿瘤生物制剂;
b) 首次给药前≤5个半衰期内接受过小分子靶向抗肿瘤药物;
c) 首次给药前2周内接受过以抗肿瘤为适应症的中药或中药制剂。
6、首次给药前7天内正在使用或预期试验期间需要长期使用CYP3A4强抑制剂或诱导剂。
7、首次给药前4周或≤药物5个半衰期内(取长者)曾参加并接受过研究性药物或器械临床试验者。
8、研究治疗开始时，既往治疗仍有未愈毒性反应，并且《不良事件通用术语标(CTCAE)》级别超过1级(脱发超过2级)。
9、伴有明显症状且不稳定的胸腔积液或腹腔积液或心包积液者。
10、脊髓压迫(有症状或无症状)或有症状的脑转移和脑膜转移，无症状、病情稳定、研究治疗开始前不需要使用类固醇药物治疗满4周者除外。
11、伴随其它恶性肿瘤(临床治愈的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌除外)。
12、有任何提示患有中度以上或未控制的全身性疾病的临床依据，且研究者认为不适合入组者，例如控制不佳的高血压、肾病、控制不佳的糖尿病。
13、活动性感染如乙型肝炎(HBeAg)、丙型肝炎(HCV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。
14、任何影响受试者吞服药物的情况，以及严重影响试验药物吸收或药代动力学参数的情况，包括任何种类难以控制的恶心和呕吐、慢性胃肠疾病、无法吞咽受试药物、胃肠道切除或手术史。
15、符合下列任一心脏标准：在静息状态下，12导联心电图(12-ECG)检查得出的平均校正QT间期(QTcF)>470 ms(第1次异常时，48小时内复测2次，以3次平均结果计算)。各种有临床意义的心律、传导、静息ECG形态异常，且研究者判定不适合参加本研究，例如完全性左束支传导阻滞，III度传导阻滞，II度传导阻滞，PR间期>250 ms。
16、可能增加QTc延长风险或心律失常事件风险的各种因素，例如心力衰竭，低钾血症，先天性长QT综合征，家族史中一级亲属有长QT综合征或不到40岁就不明原因猝死，正在使用任何已知延长QTc间期的药物。
17、入组时存在角膜炎或研究者认为不适合入组的其它眼科异常。
18、既往有间质性肺病、药物性间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎，或可疑为间质性肺病等临床表现或高危险因素者。
19、研究者判定其它原因不适合参加本研究的受试者(如不愿意遵守研究的各项流程、限制和要求等)。
20、受试者有对研究药物或同类药物有严重过敏反应史。