柏拉阿图PA1010临床试验,评价口服PA1010片治疗慢性乙型肝炎多次给药剂量递增(MAD)的的I期临床试验

　　柏拉阿图PA1010临床试验,评价口服PA1010片治疗慢性乙型肝炎多次给药剂量递增(MAD)的的I期临床试验

　　PA1010临床试验简介

　　【试验名称】

　　评价口服PA1010片在中国慢性乙型肝炎患者中多次给药剂量递增(MAD)的安全性、耐受性、药代动力学特征以及药效学特征的I期临床研究

　　【药物名称】

　　PA1010片

　　【受试者获益】

　　9500元+

　　一年抗病毒药物支持(可折合等价人民币结算6000元左右)

　　半年未治疗，需要提供6个月前两对半、近期病毒DNA及肝功能报告

　　报销交通(高铁二等座)和食宿(每个城市标准不同)

　　【体检时间】

　　随时预约体检

　　【入组时间】

　　第一次住院：入组住2天

　　第8、15、22天来院回访

　　第二次住院：第27天住院-第29天出院

　　第30、31、56天来院回访

　　连续用药28天，一天一片，其中4天住医院，6次回访，回访报销路费与住宿

　　试验目的

　　主要目的

　　评价多次口服PA1010片在中国慢性乙型肝炎患者中的安全性和耐受性。

　　评价多次口服PA1010片在中国慢性乙型肝炎患者中的药效学特征。

　　次要目的

　　评价多次口服PA1010片在中国慢性乙型肝炎患者中的药代动力学特征。

　　初步探索PA1010片多次口服给药治疗慢性乙型肝炎的II期临床推荐剂量。

　　试验设计

　　试验分类：药代动力学/药效动力学试验

　　试验分期：I期

　　设计类型：平行分组

　　随机化：随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至65岁(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　【快速筛选】

　　1.年龄介于18岁到65岁(含上下限)男性或女性患者;

　　2.在首次给药前6个月内未使用过核苷(酸)类似物治疗，或曾经受过核苷(酸)类似物或干扰素治疗有效但停药超过6个月者;

　　3.HBVDNA对于HBeAg阳性的患者大于2×105IU/mL，对于HBeAg阴性的患者大于2×104IU/mL;

　　4.1.2×正常值上限(ULN)≤丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤10×ULN;血清总胆红素≤2×ULN;肌酐清除率(CLCr)>70mL/min(使用Cockcroft-Gault方法);

　　【入组标准】

　　1.在知情同意书上签名表明愿意参与本研究;

　　2.年龄介于18岁到65岁(含上下限)男性或女性CHB患者，且应符合以下条件之一：

　　　　(a)有记录显示乙肝表面抗原(HBsAg)阳性和/或乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBVDNA)阳性6个月以上;

　　　　(b)HBV核心相关抗原(HBcAg)的血清免疫球蛋白M(IgM)抗体阴性，HBsAg阳性;

　　　　(c)HBsAg阳性和/或HBVDNA阳性，且肝组织活检结果显示慢性乙型肝炎(包括既往活检结果);

　　3.在首次给药前6个月内未使用过核苷(酸)类似物治疗，或曾经受过核苷(酸)类似物或干扰素治疗有效但停药超过6个月者;

　　4.对于HBeAg阳性的患者：HBVDNA>2×105IU/mL;对于HBeAg阴性的患者：HBVDNA>2×104IU/mL;

　　5.1×正常值上限(ULN)≤丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤10×ULN;血清总胆红素≤2×ULN;肌酐清除率(CLCr)>70mL/min(使用Cockcroft-Gault方法);

　　6.尿蛋白阴性或1+(1+时需加做24h尿蛋白定量，若在正常范围内，则可入选);

　　7.无重大疾病史，且筛选期内体格检查、生命体征、12导联心电图(ECG)及实验室检查结果正常，或虽超出正常参考值范围、但经研究者判断无临床意义;

　　8.受试者在研究期间至末次服药后30天内禁止献血或使用毒品;

　　9.研究期间(签署知情同意书至末次随访)及末次服药后6个月内禁止捐精、捐卵，且无受孕(或使性伴侣受孕)、生育、哺乳可能，即至少符合以下情况的一种：

　　　　a)停经>12个月或行绝育术(如子宫切除、两侧输卵管结扎或双侧卵巢切除)的女性，即绝经女性;

　　　　b)未绝经女性，筛选期和基线期妊娠检测皆为阴性，筛选期内至末次服药后6个月内愿意采取1种以上有效避孕方法，包括宫内节育器、输卵管结扎、双屏障法(避孕套/阴道隔膜+杀精剂)以及男性伴侣输精管结扎等，但不包括口服避孕药;

　　　　c)男性自服药起至末次服药后6个月内愿意采取1种以上有效避孕方法，包括输精管结扎、双屏障法、女性伴侣使用避孕药、宫内节育器或输卵管结扎等;

　　　　d)研究期间至末次服药后6个月内避免性生活;

　　10.能够与临床工作人员交流并能遵照本研究的要求。

　　【排除标准】

　　1.存在任何被研究者认为可能会增加受试者参与本研究风险(特别是食道或胃肠溃疡病史)，可能会干扰药物吸收、分布、代谢或排泄，或可能会削弱研究方案依从性的医学状况;

　　2.合并除乙肝外的其他肝病患者，包括但不限于慢性酒精性肝炎、药物性肝损伤、自身免疫性肝病、已知Gilbert综合症和其他遗传性肝病患者;

　　3.筛选前任何时间或筛选时存在肝功能代偿不全(即腹水、肝性脑病或静脉曲张出血)的任何病史或当前迹象者;

　　4.接受过实体器官或骨髓移植者;

　　5.严重肾脏病病史(由研究者判断)或当前迹象者;

　　6.严重骨病(如骨软化症、慢性骨髓炎、成骨不全症、软骨病)或多发性骨折者;

　　7.在首次服用研究药物前诊断为肝脏恶性肿瘤或其他未治愈的恶性肿瘤;

　　8.在首次服用研究药物前90天内接受过任何其他研究药物给药;

　　9.在首次服用研究药物前6个月内使用过其他核苷(酸)类或干扰素治疗者;

　　10.在首次服用研究药物前，停用其他研究者认为影响本研究评估结果的处方药或非处方药的时间少于14天或该药物的5个半衰期(以更长者为准)

　　11.在首次服用研究药物前3个月内曾献血或大量失血(>400mL);

　　12.在首次服用研究药物前6个月内接受过大手术或受过大的创伤;

　　13.在首次服用研究药物前14天内摄取含葡萄柚、石榴、木瓜、葡萄、杨桃的饮料或食物，或不同意试验期间避免每天服用任何包含葡萄柚、石榴、木瓜、葡萄、杨桃的饮料或食物者;

　　14.在首次服用研究药物前48小时内服用过任何富含咖啡因、黄嘌呤的食物或饮料(咖啡、茶、可乐、巧克力、海鲜、动物肝脏等)，或不同意试验期间避免每天服用任何富含咖啡因、黄嘌呤的食物或饮料(咖啡、茶、可乐、巧克力、海鲜、动物肝脏等)者;

　　15.筛选或基线期ECG异常，且被研究者判断为有临床意义;或筛选或基线期QTcF>450ms;

　　16.有心脏病史，包括心脏原因猝死或QT间期延长综合征致猝死的家族史;

　　17.静脉采血困难，或已知有多次晕针、晕血史;

　　18.临床或实验室证据显示：丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)、梅毒螺旋体(TP)或人类免疫缺陷病毒(HIV)携带/感染者;

　　19.已知对研究药物及其辅料有过敏史者;

　　20.任何药物滥用史或筛选期尿药物检测(+);

　　21.筛选前6个月内有规律饮酒史，女性超过7杯/周，男性超过14杯/周(1杯=5盎司葡萄酒或12盎司啤酒或1.5盎司烈性酒)或在筛查期内酒精测试超标;

　　22.嗜烟者(每日吸烟达10支或以上)。

　　研究者信息

　　主要研究者

　　姓名：魏来

　　学位：医学博士

　　职称：主任医师

　　单位名称：北京清华长庚医院

　　各参加机构