阿斯利康AZD3427临床试验,评估AZD3427注射用浓溶液治疗心力衰竭合并左心疾病所致肺高血压(WHO第2大类)安慰剂对照的IIb期临床试验
试验目的
主要目的
评估AZD3427治疗24周后对HF合并PH(第2大类)受试者PVR的影响。
次要目的
1、评估AZD3427治疗24周后对HF合并PH(第2大类)受试者心脏功能的其他血流动力学标志物的影响;
2、评估AZD3427治疗24周后对HF合并PH(第2大类)受试者功能和症状的影响;
3、评估AZD3427治疗12周和24周后对HF合并PH(第2大类)受试者心脏和肾功能生物标志物的影响;
4、评估HF合并PH(第2大类)受试者重复Q2W SC给药后AZD3427的PK;评价AZD3427的免疫原性。
安全性目的
评估AZD3427与安慰剂相比在HF合并PH(第2大类)受试者中的安全性和耐受性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：双盲
试验范围：国际多中心试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、在签署知情同意书时，受试者必须≥18岁(含)(或根据其所在国家的当地法规符合最小成熟年龄)。
2、受试者必须既存HF诊断、NYHAFCII～IV级和既存PH-LHD诊断或可能或具有中等概率诊断为PH-LHD(根据2022ESC/ERS指南)。受试者在筛选访视1前必须接受稳定的HF标准治疗药物(包括利尿剂)至少4周。
3、受试者在筛选访视1时必须具有根据2022ESC/ERS指南显示中等或高概率患有PH的超声心动图参数组合，方可进行筛选访视2。
4、受试者必须在筛选访视2时根据申办者提供的RHC手册进行RHC，且结果表明研究期间肺动脉压升高：(a)PAWP≥15mmHg(b)mPAP≥20mmHg
5、最低体重为50kg(含)。
6、女性受试者不得处于妊娠期或哺乳期，并且必须无生育能力，在筛选访视1时通过以下方法之一确认：
(a)绝经后，定义为停止所有外源性激素治疗后闭经≥12个月，且LH和FSH水平在绝经后范围内;
(b)接受过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术等不可逆的绝育手术;输卵管结扎术不被认为是不可逆的绝育手术。
7、应建议未绝育的男性研究受试者在首次给药至末次给药后3个月内与有生育能力的女性伴侣发生性行为时使用避孕套。所有男性受试者在末次给药后3个月内不得生育或捐献精子。
8、能够签署知情同意书，包括遵从ICF和本方案中列出的要求和限制。
排除标准
1、诊断为WHO第1大类、WHO第3大类、WHO第4大类或WHO第5大类PH。
2、具有临床意义的疾病或障碍的既往或当前证据，包括但不限于：
(a)筛选访视1前12周内发生心肌梗死、卒中、短暂性脑缺血发作、冠脉搭桥手术、经皮冠状动脉介入治疗、植入式心律转复除颤器植入(植入标准起搏器或CRT-P的受试者除外)。;
(b)结节病、限制性心肌病、活动性心肌炎、缩窄性心包炎、肥厚性(梗阻性)心肌病。有中度以上二尖瓣或主动脉瓣回流瓣膜病或轻度以上主动脉瓣或二尖瓣狭窄病史。原发性瓣膜病(如心内膜炎或机械破坏)导致的严重三尖瓣反流;
(c)过去12个月内有任何肺栓塞或深静脉血栓形成史;
(d)已知患有凝血功能异常。
3、筛选访视1前4周内发生失代偿性HF或任何住院治疗。
4、任何RHC禁忌症。
5、对SC注射或器械有超敏反应史。
6、对化学结构或类别与AZD3427相似的药物或AZD3427制剂的任何成分有超敏反应史，或正在发生具有临床意义的过敏/超敏反应。
7、2年内有活动性恶性肿瘤病史，完全切除或治疗的基底细胞癌、宫颈原位癌或≤2处皮肤鳞状细胞癌除外。
8、当前诊断为活动性肝炎。
9、已知患有肺部疾病，FEV1/VC<30%。
10、已知在筛选访视1前24个月内有药物滥用史。
11、患有先天性长QT综合征。
12、患有需要治疗的室性心律失常。允许患有房颤或房扑且心室率得到控制的受试者入组。
13、有心脏移植或心室辅助装置植入史或计划进行心脏移植或心室辅助装置植入。
14、任何已知计划进行高度侵入性CV操作(例如冠状动脉血运重建、房颤/房扑消融术、瓣膜修复术/置换术、主动脉瘤手术等)。
15、经研究者判断，存在研究者认为导致受试者不适合参加研究的具有临床意义的疾病或障碍的任何证据。
16、筛选访视1前1个月内献血浆或筛选访视1前3个月内献血/失血>500mL。
17、超声心动图和RHC(筛选访视1和2以及访视15)前48小时内禁止使用cGMP特异性5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5-I)，包括但不限于西地那非和他达拉非。
18、既往接受过AZD3427治疗的受试者。
19、在筛选访视1前6个月或5个半衰期内(以时间较长者为准)参加过另一项研究干预性临床研究，或计划在随访期结束前参加此类研究。注：不排除已签署知情同意并通过筛选但在本研究或之前的研究中未入组的受试者。
20、已知有松弛素或松弛素类似物ADAs病史。
21、出现以下偏离的任何实验室检查值：
(a)根据CKD-EPI公式评估，筛选访视1时估计的GFR<30mL/min/1.73m2;
(b)筛选访视1时血红蛋白<10g/dL;
(c)筛选访视1前未纠正的持续性电解质异常。
22、在筛选访视1时存在以下任何一项异常生命体征：
(a)休息一段时间后坐位SBP>160mmHg或坐位DBP>110mmHg;
(b)坐位SBP<100mmHg或坐位DBP<50mmHg;
(c)静息HR<50bpm或>115bpm。
23、参与研究的计划和/或实施(适用于阿斯利康的工作人员和/或研究中心的工作人员)。
24、研究者判定不太可能遵循研究程序、限制和要求的受试者不得参与本研究
25、既往入组本研究或接受随机化的受试者。
26、仅限女性-当前处于妊娠期(通过妊娠试验阳性确认)或哺乳期。