希麦迪Obicetrapib临床试验,评价CETP抑制剂Obicetrapib片在经最大耐受调脂治疗后控制不佳的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的III期临床试验

　　希麦迪Obicetrapib临床试验,评价CETP抑制剂Obicetrapib片在经最大耐受调脂治疗后控制不佳的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的III期临床试验

　　试验目的

　　主要目的

　　评价Obicetrapib对重大不良心血管事件(MACE)风险的影响，包括CV死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或非选择性冠状动脉血运重建。

　　次要目的

　　评价obicetrapib对以下情况的影响：

　　　　1)CV死亡、非致死性MI或非致死性卒中;

　　　　2)全因死亡、非致死性MI、非致死性卒中或非选择性冠状血管重建;

　　　　3)主要复合终点的任何单个组分;

　　　　4)总CV事件;

　　　　5)新发糖尿病(NODM);

　　　　6)低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的百分比变化;

　　　　7)非高密度脂蛋白胆固醇(非HDLC)的百分比变化;

　　　　8)载脂蛋白B(ApoB)的百分比变化;以及

　　　　9)基线时糖化血红蛋白(HbA1c)≥7%的糖尿病受试者中HbA1c的绝对变化。

　　探索性目的

　　评价Obicetrapib对以下情况的影响：

　　　　1)因不稳定型心绞痛和/或胸痛住院治疗;

　　　　2)因心衰(HF)住院治疗;

　　　　3)短暂性脑缺血发作(TIA)。

　　试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：III期

　　设计类型：平行分组

　　随机化：随机化

　　盲法：双盲

　　试验范围：国际多中心试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1.受试者愿意并能够在开始任何研究相关程序前签署书面知情同意书，并愿意遵守所有要求的研究程序;

　　2.筛选时(访视1)18岁或18岁以上的男性或女性;

　　　　1)女性如果符合以下所有三个标准，则可入组本研究：

　　　　2)未妊娠;

　　　　3)未处于哺乳期;

　　　　4)未计划在研究期间妊娠。

　　　　5)有生育能力的女性在筛选(访视1)时尿妊娠试验必须为阴性。注：如果女性符合研究者记录的以下标准之一，则可视为无生育能力：

　　　　6)在签署知情同意书前，已经进行过子宫切除或输卵管结扎，且至少间隔了1个生理周期;

　　　　7)已绝经，定义为距最后一次月经期≥1年的≥55岁的女性，或者距最后一次月经≥1年并且卵泡刺激素水平在绝经范围内的<55岁女性。

　　　　8)有生育能力的女性必须同意从筛选(访视1)到最后一次服用研究药物后35天内采取有效避孕方法。伴侣有生育能力的男性必须同意从筛选(访视1)到末次访视后35天内采取有效避孕方法。有效避孕方法是指持续、正确地使用Pearl指数小于1的避孕方法(包括植入避孕法、注射避孕药、口服避孕药、经皮避孕药、宫内节育器、含杀精剂的避孕隔膜、含杀精剂的男用或女用避孕套或宫颈帽)或性伴侣绝育。

　　3.有ASCVD病史，定义为至少符合以下条件之一：

　　　　1)冠状动脉疾病：

　　　　2)心肌梗死;

　　　　3)既往冠状动脉血运重建(经皮冠状血管介入治疗或冠状动脉搭桥术);或

　　　　4)血管造影或计算机断层扫描(CT)显示(例如，多排CT或CT血管造影)有冠状动脉血管粥样硬化证据，至少有1条心外膜主要冠状动脉的狭窄度>70%。

　　　　5)脑血管疾病：

　　　　6)脑成像研究(CT或核磁共振成像)证实的既往缺血性卒中，认为并非由房颤、心脏瓣膜病或者附壁血栓引起;

　　　　7)既往血管造影或者超声显示颈动脉狭窄>70%;或

　　　　8)经皮或外科颈动脉血管重建史。

　　　　9)外周动脉疾病：

　　　　10)既往记录静息踝肱指数小于等于0.85;

　　　　11)髂动脉、股动脉或腘动脉有经皮或手术血管重建史;或

　　　　12)既往因外周动脉疾病行下肢非创伤性截肢。

　　4.正在接受最大耐受调脂治疗，定义如下：

　　　　1)服用最大耐受稳定剂量的他汀类药物;

　　　　2)将由研究者使用其医学判断和可用来源(包括受试者在筛选(访视1)前至少4周内自我报告的调脂治疗史)确定受试者的最大耐受稳定他汀类药物剂量;以及

　　　　3)对于因他汀类药物不耐受而未接受他汀类药物治疗的受试者，要求受试者和研究者提供书面确认，声明受试者不耐受他汀类药物，知晓他汀类药物降低MACE风险的益处，并知晓许多其他无法耐受他汀类药物的患者实际上能够耐受不同的他汀类药物或剂量。

　　　　4)筛选(访视1)前至少接受依折麦布治疗4周;

　　　　5)筛选(访视1)前至少接受贝派地酸(NexletolTM)治疗4周;

　　　　6)筛选(访视1)前至少接受3次稳定剂量的PCSK9靶向治疗;

　　　　7)筛选(访视1)前至少服用6周稳定剂量的贝特类药物(吉非罗齐除外，不允许服用);

　　　　8)他汀类药物不耐受的受试者和以最大耐受稳定剂量使用他汀类药物的受试者可接受依折麦布、贝派地酸、PCSK9靶向治疗或贝特类药物(如前文所述)的任一药物治疗或以上药物的联合治疗;

　　5.空腹血清LDLC浓度如下：

　　　　1)空腹血清LDLC浓度为大于等于80mg/dL至<100mg/dL且至少含下列风险增强因素之一：

　　　　2)近期心肌梗死(随机分组前>3个月且<12个月);

　　　　3)2型糖尿病;空腹甘油三酯(TG)>150mg/dL(>1.7mmol/L);

　　　　4)空腹HDLC<40mg/dL(<1.0mmol/L)。

　　　　5)空腹血清LDLC浓度为大于等于100mg/dL;注：除非TG为大于等于400mg/dL或LDLC为小于等于50mg/dL，否则筛选(访视1)时的LDLC将使用Friedewald方程计算。如果TG为大于等于400mg/dL或LDL-C为小于等于50mg/dL，则将通过制备型超速离心法(也称为β定量法)直接测定LDL-C水平。

　　6.筛选(访视1)时空腹TG<400mg/dL(<4.52mmol/L);

　　7.筛选(访视1)时使用慢性肾脏疾病流行病学合作研究公式计算的估计肾小球滤过率(eGFR)为大于等于30mL/min/1.73m2。

　　排除标准

　　1.当前或既往患有纽约心脏病协会III级或IV级心衰(HF)或左心室射血分数<30%病史;

　　2.筛选(访视1)前5年内因HF住院;

　　3.筛选(访视1)前3个月内有下列临床事件之一：1)非致死性心肌梗死(MI);2)非致死性卒中;3)非选择性冠状动脉血运重建;和/或4)因不稳定型心绞痛和/或胸痛住院治疗。

　　4.患有未受控制的重度高血压，定义为随机分组前收缩压大于等于160mmHg或舒张压大于等于100mmHg，取三次重复测量的平均值。允许在同一次访视期间重复进行一次复检(取三次重复测量的平均值)，此时如果复检结果不再是排除性的，则可对受试者进行随机分组;

　　5.有家族性纯合子高胆固醇血症的正式诊断;

　　6.患有活动性肝病，定义为任何已知的当前肝脏感染性、肿瘤性或代谢病理;筛选(访视1)时不明原因的丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高>3x正常上限(ULN);或总胆红素>2xULN;注：异常的丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸氨基转移酶或总胆红素检查值，必须通过至少间隔1周的重复测量确认是否确实异常。

　　7.筛选(访视1)时HbA1c大于等于含量为10%;

　　8.筛选(访视1)时促甲状腺激素含量>1.5xULN;

　　9.筛选(访视1)时肌酸激酶>3xULN;

　　10.在随机分组(访视2)前3年内有需要手术(不包括局部和广泛局部切除)、放疗和/或全身性治疗的恶性肿瘤史;

　　11.在随机分组(访视2)前5年内有已知的酒精和/或药物滥用史;

　　12.在筛选(访视1)前30天内或之前研究药物的5个半衰期内(以较长者为准)接受过其他研究药物或器械的治疗;注：将允许受试者在筛选(访视1)前30天内或既往研究药物的5个半衰期内接受过2019冠状病毒疾病标准治疗和/或紧急使用授权药物(包括疫苗接种和加强针)治疗。

　　13.在研究过程中计划使用其他研究药物或器械;

　　14.曾参加任何评估obicetrapib的临床研究;

　　15.已知对研究药物、安慰剂或研究药物或安慰剂中的任何辅料出现过敏或超敏反应;

　　16.研究者认为受试者存在可能干扰研究实施的状况，包括但不限于以下情况：

　　　　1)无法与研究者沟通或合作;

　　　　2)无法理解研究方案要求、说明和与研究相关的限制，以及研究的性质、范围和可能后果(包括由于滥用药物或酒精依赖而影响合作的受试者);

　　　　3)不可能遵循研究方案的要求、说明和研究相关限制(例如，不合作态度、无法返回接受随访访视以及不可能完成研究);

　　　　4)患有研究者认为会使受试者参加研究的风险增加的任何内科或外科疾病;或

　　　　5)直接涉及研究实施的参与者。

　　研究者信息

　　主要研究者

　　姓名：霍勇

　　学位：医学硕士

　　职称：主任医师、教授

　　单位名称：北京大学第一医院

　　国内参加机构