Claudin18.2-CAR-T细胞疗法治疗晚期胃癌,突破与挑战并存
在肿瘤学领域，晚期胃癌的治疗一直是一个巨大的挑战。尽管化疗和靶向治疗为患者提供了一定的生存获益，但总体预后仍然较差，五年生存率低，且治疗过程中的副作用不容忽视。近年来，CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中取得了显著成效，但在实体瘤治疗上却因多种挑战而进展缓慢。然而，针对Claudin18.2的CAR-T细胞疗法在安全性和有效性上均显示出了积极的迹象，为晚期胃癌患者提供了一种新的治疗选择。本文将从各个方面全面介绍Claudin18.2-CAR-T细胞疗法在晚期胃癌治疗中的突破与挑战。
一、Claudin18.2-CAR-T细胞疗法的原理与特点
Claudin18.2是一种在胃癌中特异性表达的分子，为CAR-T细胞疗法提供了新的靶点，CAR-T细胞疗法通过将患者的T细胞进行基因工程改造，使其能够识别并攻击表达特定抗原的肿瘤细胞，针对Claudin18.2的CAR-T细胞疗法具有以下特点：
1.高度特异性：由于Claudin18.2在正常组织中的表达较低，因此针对该靶点的CAR-T细胞疗法具有较高的特异性，降低了对正常组织的损伤风险;
2.强大的抗肿瘤活性：经过基因工程改造的CAR-T细胞具有较强的增殖能力和持久性，能够在体内持续扩增并对肿瘤细胞产生持久的攻击作用;
3.可监测性：通过检测血液中的ctDNA水平，可以实时评估CAR-T细胞疗法的疗效，为临床决策提供依据。
二、CT041疗法的临床试验结果
2024年2月，BMJ旗下Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志发表了一篇题为《Metastatic gastric cancer target lesion complete response with Claudin18.2- CAR-T cells》(《转移性胃癌靶向病灶完全缓解：Claudin18.2-CAR-T细胞治疗》)的文章，报道了一例晚期胃癌患者接受Claudin18.2-CAR-T细胞(CT041)治疗的临床研究。该研究为Ib期、多中心、开放标签的临床试验，旨在评估CT041疗法在晚期胃癌患者中的安全性、耐受性和疗效。
研究过程中，患者接受了两次CT041细胞的输注，并采用了低剂量的化疗药物作为预处理方案，以增强CAR-T细胞的体内扩增和肿瘤渗透，结果显示，经过两次输注，患者的目标病变达到了完全缓解，且整体部分缓解持续了8个月，CT041细胞在患者体内快速扩增，并与ctDNA的减少和影像学上的肿瘤反应相一致，其中，患者在第一次CT041输注后，通过定量PCR(qPCR)检测到CT041细胞在体内迅速扩增，扩增峰值在输注后第7天达到约750 copies/μg基因组DNA,且伴随着ctDNA的减少;第二次CT041输注后，CT041细胞的扩增峰值更高，达到1185 copies/μg基因组DNA，此外，通过影像学检查，观察到患者的目标病变在CT041输注后显著缩小，非目标病变也显示出非完全缓解/非疾病进展的状态。
三、CT041疗法的安全性与耐受性
在安全性方面，患者未出现严重的细胞因子释放综合征(CRS)或其他剂量限制性毒性，显示出CT041疗法良好的安全性和耐受性，治疗过程中，患者仅经历了1级CRS(发热),通过退烧药物得到控制，其他短暂出现的不良反应包括淋巴细胞减少、白细胞减少、贫血、皮疹、碱性磷酸酶升高和呕吐，这些均在短期内得到缓解。
四、未来展望与挑战
尽管CT041疗法在晚期胃癌治疗中取得了突破性成果，但仍面临诸多挑战，首先，如何提高CAR-T细胞的疗效、降低毒性以及如何精确靶向肿瘤细胞仍然是该领域面临的主要挑战;其次，目前的研究仅限于个案报道，尚需进行更大规模的临床试验来验证其疗效和安全性;此外，如何优化治疗方案以提高患者的生活质量和延长生存期也是未来研究的重要方向。
五、总结
Claudin18.2-CAR-T细胞疗法在晚期胃癌治疗中的突破性成果为精准医疗领域开启了新篇章，CT041疗法的成功实施为晚期胃癌患者提供了一种新的治疗选择，然而，我们仍需面对诸多挑战，如提高疗效、降低毒性、精确靶向肿瘤细胞等，未来的研究应关注如何优化治疗方案以提高患者的生活质量和延长生存期，对于临床医生来说，了解这一新兴疗法的原理和特点有助于为晚期胃癌患者制定更加精准的治疗方案。