幼年特发性关节炎停药标准
引言
2022年2月24日，Annals of the Rheumatic Diseases (ARD)杂志发表了一项名为“JIA根据危险分层停药策略：PREVENT-JIA多中心临床研究结果”本研究结果表明，亚临床状态下通过炎症标志物水平进行危险分层停药的策略，可减少用药时间及降低复发率。
全文约3000字,全文阅读大概需要15分钟
幼年特发性关节炎(JIA)是一种临床表现多样的具有异质性的免疫性疾病，是儿童最常见的慢性致残性疾病之一，同时具有病情易反复的特点。患儿常需长期用药，但长远预后却难以预测。近年来，随着科技的发展，越来越多的药物出现提高了患儿的缓解率，但临床缓解以后如何停药仍充满挑战。
S100 钙结合蛋白 A12(S100A12)为促炎性钙结合蛋白，主要来源于激活或受损的中性粒细胞，是toll样受体4的内源性配体，可促进炎症反应，在慢性炎症组织中高度表达。
一项关于甲氨蝶呤(MTX)停药的对照试验结果表明，缓解后的复发风险与临床缓解后治疗的持续时间无关。事后分析(post-hoc analyses)结果显示，始终存在S100A12和高敏C反应蛋白(hsCRP)升高的患儿，其停药后复发风险类似于持续抗炎治疗组。
为了更好地指导临床治疗停药，减少患儿用药时间且降低复发率，Gerss等人发起了一项“PREVENT-JIA多中心临床研究”。PREVENT-JIA研究为前瞻性队列研究，研究目的是探讨高敏C反应蛋白(hsCRP)和S100A12能否指导已经达到临床缓解的JIA患儿成功停药。
研究方法
PREVENT-JIA试验组
从2013年5月至2018年10月纳入患者，并后续跟踪监测至2019年9月。入组患儿来自于6个国际儿童风湿病中心，它们包括：德国明斯特大学、德国圣奥古斯丁儿童医院、美国医学中心辛辛那提儿童医院、加拿大温哥华不列颠哥伦比亚省BC儿童医院、荷兰UMC乌得勒支威廉米纳儿童医院以及拉脱维亚里加斯特拉丁斯大学里加儿童医院。
本研究共纳入了119例JIA患者(排除入选前1年内有持续性少关节炎或有系统性疾病的患者)。研究中纳入了所有分型的JIA患儿，其中RF阴性的多关节型数量最多。
纳入的患儿从开始治疗到进入疾病稳定的平均时间1.6年(<1-11.8)。药物治疗方面，包含了单用csDMARDs的为91例，bDMARDs和/或csDMARDs的为27例(表1)。
表1 PREVENT-JIA队列入组患儿情况
PREVENT-JIA队列研究分为两部分开放标签的临床试验(图1)。
入组患儿先进行筛查期筛选以确保入组患儿得到临床缓解(phase 1)。此阶段为在药物治疗下(包括csDMARDs和/或bDMARDs)维持非疾病活动6个月，且在本节点后药物治疗剂量不变的情况下仍保持持续缓解6个月，则可进入干预阶段(phase 2)。
最终，100例患儿进入phase 2，进而行亚临床状态下标记物指导下的停药。在这个阶段，每3个月设置一个干预时间点(I1～4)。在每个干预时间点对患儿进行亚临床炎症标志物S100A12和hsCRP测定。
如果炎症标志物高，则继续治疗直至3个月后到下一个干预时间点，再次行炎症标志物评估;如果亚临床下炎症标志物水平正常，则停药。在干预时间点停药的患儿或持续表现为亚临床状态但炎症标志物持续升高12个月的患儿进入每3个月1次的随访阶段(F1~4)(图1)。
图1 PREVENT-JIA队列研究干预过程概览
对照组
来自于德国儿科风湿病注册队列(BiKeR)，在这个队列中患儿按照当地医生的决定停药。430名患者在药物治疗中达到临床缓解，在药物治疗不变的情况下持续保持临床缓解至少6个月，达到PREVENT-JIA研究的相应的第一个干预时间点。其中118人在6至18个月内停止了药物治疗，成为与预防-JIA研究的干预阶段相对应的对照组。
对于次要终点的分析，试验组和对照组患儿以1:1的比例匹配以调整可能偏倚组比较的混杂因素(表2红框)。表2蓝框内用于主要终点的分析，由于可用的对照组患者数量较少，无法进行匹配，因此进行了多元回归分析以调整可能的混杂因素(总体停药后复发率的比较)。
表2 PREVENT-JIA试验组及对照组患儿情况
研究结果
Ⅰ.复发
研究中任何疾病活动的迹象均定义为复发。表3内数据可以看出，在I1干预时间点，PREVENT-JIA试验组82例患儿亚临床下炎症标志物水平正常，故停药，而对照组根据医生决策有9例患儿停药。PREVENT-JIA试验组与对照组停药情况，明显看出对照组经过医生决策停药的病人较少(红框)。
关于复发(黄框)，PREVENT-JIA试验组I1干预点停药的这82例患儿，有34例(41%)复发，大部分发生在前6个月。在I1停药后，48名患者(59%)随访的1年里没有复发。对照组在I1干预点停药的9例患儿，有4例复发(44%)，大部分也发生在前6个月。
在4个干预点停药的患儿，与对照组(25例患者中15例，60%)相比，PREVENT-JIA试验组复发次数更少(91例患者中41例，45%)(蓝框)。
黑框数据显示PREVENT-JIA组从干预开始到1年随访阶段结束期间的总复发率(包含停药以及持续治疗患儿)为49%，显著低于对照组(62%)。
表3 试验组与1:1匹配对照组在干预阶段停药情况以及停药后复发情况
Ⅱ.试验组与对照组关于复发的比较
PREVENT-JIA试验组与对照组的比较试验组91例患儿与对照组118例患儿(1年内停csDMARDs或bDMARDs)比较，可以看到PREVENT-JIA试验组停药后累积复发率显著低于对照组，复发的时间更晚。
图2 试验组与扩大的对照组停药后累计复发率比较
Ⅲ.停药复发率
研究中比较PREVENT-JIA试验组与1:1匹配对照组停药复发率结果。与对照组相比，PREVENT-JIA试验组患儿在第一个干预时间点I1后复发率更低，复发的时间更晚。
图3 试验组与1:1匹配对照组停药复发率比较
Ⅳ.药物暴露时间
研究中比较PREVENT-JIA试验组与1:1匹配对照组药物暴露时间结果。与对照组相比，PREVENT-JIA试验组能更早停药(p<0.0001)。PREVENT-JIA试验组中82%的患儿在干预阶段内停药，而对照组中有60%的患儿未能停药，且至少再持续治疗一年(红圈)。
图4 试验组与1:1匹配对照组药物暴露时间的比较
总结
JIA患儿如何减停药物对临床医生来说是个大难题。
临床缓解并不代表真正的炎症控制。通过外周血细胞转录组的研究表明，临床缓解时，体内炎症状态不一定恢复正常。
另一项研究表明，在临床缓解的成人类风湿性关节炎患者体内，炎症相关淋巴细胞仍持续存在，是复发风险因素。
在之前的回顾性研究中已经证实S100A12和hsCRP可能有助于识别有复发风险的患者。
此项研究表明，通过S100A12和hsCRP炎症标志物为亚临床下指导停药的策略在临床实践中是可行的。
通过S100A12/高敏C反应蛋白进行危险分层停药策略，可减少复发次数，并快速停药从而减少用药时间。
虽然本研究结果令人振奋，但由于其局限性，大家仍需冷静客观地对待JIA停药的问题。例如，本研究有以下局限性：
1.选择偏倚，不能排除PREVENT-JIA试验组选择了最佳的临床缓解患儿。
2.因为试验组患儿参加临床研究项目，频繁随访也可能有益于整体治疗和结果。
3.本研究样本量过少，大多数入组的患儿为RF阴性的多关节型，故研究结果可能更适用于此分型患儿。
4.文章中比较的停药后总的复发率时，选取的对照组中bDMARDs治疗患儿更多，有研究表明停用bDMARDs后复发风险更高。
5.试验组与对照组并不能做到完全匹配，包括人群特征、疾病严重程度和治疗方法，这有可能导致了试验组得到更优的结果。
参考文献：
Prevention of disease flares by risk-adaptedstratification of therapy withdrawal in juvenile idiopathic arthritis: resultsfrom the PREVENT-JIAtrial
内容来源:北京儿童医院免疫科