阿斯利康度伐利尤单抗临床试验,度伐利尤单抗(Durvalumab、Imfinzi、德瓦鲁单抗、度伐鲁单抗)±Tremelimumab+标准化疗对照标准化疗一线治疗晚期尿路上皮癌的III期临床试验
试验目的
主要目的
评估Durlumab+标准化疗(组1)与单用标准化疗(组3)相比在不可切除的局部晚期或转移性UC患者中的PFS/OS方面的疗效。
次要目的
评估Durlumab+Tremelimumab+标准化疗(组2)与单用标准化疗(组3)相比在UC患者中的PFS/OS方面的疗效等。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：III期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：开放
试验范围：国际多中心试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无岁(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、能够签署知情同意书，包括能够遵守ICF和本方案中列出的要求和限制。
2、实施任何规定的研究程序、采样和分析前，签署书面ICF并注明日期。
3、筛选时年龄≥18岁。
4、组织学或细胞学证实患不可切除、局部晚期或转移性(即T4b，任何N;或任何T，N2-N3;或Ml;基于临床TNM[肿瘤/淋巴结/转移]分期)尿路上皮(包括肾盂、输尿管、膀胱和尿道)移行细胞癌(移行细胞和混合性移行/非移行细胞组织学)(参见NCCNBladderCancerGuidelines)且既往未接受过一线化疗的患者。(对于因局部晚期疾病既往接受过根治性放化疗、辅助或新辅助治疗的患者，如果进展至局部晚期或转移性疾病发生在最后一次治疗[针对放化疗和辅助治疗]后>12个月或最后一次手术[针对新辅助治疗]后>12个月，则可参与本项研究。)。
5、入选时，世界卫生组织(WHO)/东部肿瘤协作小组(ECOG)体能状况(PS)评分为0或1。
6、基线时，至少有1个病灶(既往未接受过放疗)符合RECIST1.1靶病灶(TL)标准。必须在随机前28天内通过计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)进行肿瘤评估。
7、在随机分组之前，必须已知肿瘤PD-L1状态以及经参比实验室确认的免疫组化(IHC)检测。出于此目的，强烈建议患者提供最近获得的肿瘤活检样本，理想情况下最好为新获得的(筛选前≤3个月)肿瘤样本。此外，还应提供进入研究前≤3年内采集的可用存档组织。将使用新获得的样本(≤3个月)确定PD-L1状态。如果认为新获得的样本不足以用于确定PD-L1状态，或治疗医师认为获取样本会给患者带来不可接受的安全性风险的话，允许使用最近的肿瘤样本(≤3年)确定PD-L1状态，并且应将该决定记录在病历中。患者在样本采集和研究入组之间的时间段内不应接受干预性的全身化疗。用于活检的肿瘤病灶不得作为靶病灶，除非没有适合活检的其他病灶，在此情况下，仅允许使用针穿刺(非切除/切口)活检。对于具有单个靶病灶的患者，如果在进行基线肿瘤评估的筛选影像学扫描前采集了筛选活检样本，则在至少约2周后采集影像学扫描信息。肿瘤含量有限的样本和细针穿刺样本不可接受。转移性骨病变样本通常不可接受，除非存在显著的软组织成分。提交的用于确定合格性的肿瘤样本数量应足以进行PD-L1IHC和探索性生物标志物分析(如适用)，并且首选福尔马林固定石蜡包埋组织快。注：中国队列中将不再有PD-L1低表达状态的患者进一步入组，但将继续招募PD-L1高表达状态的患者。
8、适合或不适合应用顺铂化疗的患者。不适合应用顺铂化疗是指符合以下任何一项标准：
●肌酐清除率(CrCl)<60mL/min且>30mL/min，通过Cockcroft-Gault公式(使用实际体重;参见入选标准9)或通过采集的24小时尿液测定值计算。(在2种方法均可行的情况下，如果采集量足够，则通过采集的24小时尿液测定值确定合格性。);
●听力测试显示为不良事件通用术语标准(CTCAE)≥2级的听力损失;
●CTCAE≥2级周围神经病变。
9、具有充分的脏器和骨髓功能，定义如下：
●血红蛋白≥9.0g/dL;
●绝对中性粒细胞计数≥1.5×109/L;
●血小板计数≥100×109/L;
●血清胆红素≤1.5×ULN。此项不适用于确诊为Gilbert综合征的患者(持续性或复发性高胆红素血症[主要是非结合胆红素]，在无溶血或肝脏病变的情况下)，这些患者在与其医生和阿斯利康协商后可入组;
●ALT和AST≤2.5×ULN;
●对于肝转移患者，ALT和AST≤5×ULN;
●肌酐清除率(CL)>30mL/min。
10、研究者认为预期寿命≥12周。
11、体重>30kg。
12、确认属于绝经后状态或绝经前女性患者的尿液或血清妊娠试验结果呈阴性。女性在无其他医学原因的情况下停经12个月被认为绝经。
排除标准
1、具有同种异体器官移植史。
2、活动性或既往记录的自身免疫疾病或炎症性疾病(包括炎症性肠病[如，结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或Wegener综合征[肉芽肿性多血管炎、Graves氏病、类风湿性关节炎、垂体炎和葡萄膜炎等])。以下是本标准的例外情况：
●白癜风或脱发患者;甲状腺功能减退(如，Hashimoto综合征后)且接受激素替代治疗后病情稳定的患者;
●不需要进行全身治疗的任何慢性皮肤病患者;
●近5年内无活动性疾病的患者，但是仅在咨询医学监查员后方可纳入;
●仅通过饮食就可以得到控制的乳糜泻患者。
3、未得到控制的并发症，包括但不限于：进行中的或活动性感染、症状性充血性心力衰竭、未得到控制的高血压、不稳定型心绞痛、未得到控制的心律失常、活动性间质性肺病、伴有腹泻的严重慢性胃肠道疾病、或患有可能限制研究依从性行为、导致AE的风险显著增加或影响患者提供书面知情同意能力的精神疾病/社会状况。
4、其他原发性恶性肿瘤病史，但以下情况除外:
●以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在IP首次给药前≥5年无已知活动性疾病，且复发的风险低;
●已充分治疗的非黑色素瘤的皮肤癌或无疾病证据的恶性雀斑样痣;
●已充分治疗的原位癌，无疾病证据;
●有前列腺癌病史(肿瘤/淋巴结/转移分期≤T2cN0M0期)但无生化复发或进展，并且研究者认为无需积极干预治疗的患者。
5、软脑脊膜癌病史。
6、活动性原发性免疫缺陷病史。
7、活动性感染包括结核病(临床评价包括临床病史、体检、影像学结果和依据当地治疗原则的结核病检查)、乙肝(已知HBV表面抗原[HbsAg]结果阳性)、丙肝或人免疫缺陷病毒感染(HIV1/2抗体阳性)。既往感染HBV或已治愈的患者(定义为存在乙肝核心抗体[抗-HBc]且不存在HBsAg，DNA阴性)可参与本项研究。丙型肝炎(HCV)抗体阳性的患者，仅当聚合酶链反应HCVRNA阴性时，可参与本项研究。
8、除脱发、白癜风和入选标准中规定的实验室值外，既往抗癌治疗后具有任何未缓解的NCICTCAE≥2级毒性对于≥2级神经病变患者，与医学监查员协商后，将根据具体情况具体分析原则进行评估。对于不能合理预期会因Durvalumab或Tremelimumab或SoC化疗而加重不可逆毒性的患者，仅在咨询医学监查员后方可入选。
9、在筛选期间获得的基线脑扫描(有关成像模式的详细内容请见附录F[RECIST])中发现或在签署ICF前确定的未治疗的中枢神经系统(CNS)转移和/或癌性脑膜炎。筛选时有脑转移病史或疑似脑转移的患者必须在入组研究之前进行脑部MRI(首选)或CT(扫描中最好使用IV对比剂)。已接受过脑转移治疗的患者，只要影像学稳定(定义为在脑转移治疗后进行2次脑成像扫描，至少间隔4周，获得的2张脑图像未显示颅内进展)，可参与研究。此外，由于脑转移或其治疗而出现的任何神经系统症状必须已经消退，或在未使用类固醇激素的情况下稳定，或者在治疗开始前至少14天内使用类固醇激素(剂量≤10mg/天泼尼松或其等效物)和抗惊厥药治疗中保持稳定。基线时脑转移不会记录为RECIST靶病灶。
10、含铂(顺铂或卡铂)二联化疗的任何医学禁忌症。
11、已知会对任何研究药物或其任何辅料产生过敏反应或超敏反应。
12、既往暴露于免疫介导的治疗(不包括卡介苗)，包括但不限于其他抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2抗体，但治疗性抗癌疫苗除外;允许既往接受局部膀胱内化疗或免疫疗法，前提是在研究治疗开始前至少28天完成。
13、在研究药物首次给药前28天内，对超过30%骨髓进行过放疗或进行过大面积放射治疗。
14、IP首次给药前30天内接种减毒活疫苗。注：如果入选，患者在接受IP治疗期间及IP末次给药后30天内不得接种活疫苗。
15、研究期间可能有资格接受或正在考虑接受根治性切除术的患者。
16、IP首次给药前28天内进行重大外科手术(由研究者定义)。注：可接受孤立病变的姑息性局部手术。
17、目前使用或者Durvalumab或Tremelimumab首次给药前14天内使用免疫抑制药物。以下是本标准的例外情况：
●鼻内、吸入、外用类固醇或局部注射类固醇(如，关节内注射);
●生理剂量不超过10mg/天泼尼松或其等效物的全身用糖皮质激素;
●作为超敏反应预治疗用药的类固醇激素(如，CT扫描前用药);
●用于化疗的类固醇激素预治疗用药也可接受。
18、既往在本研究中接受过IP分配。
19、同时入组另一项临床研究，除非该研究是一项观察性(非干预性)临床研究，或是干预性研究的随访期。
20、最近4周内参与过另一项临床研究并接受IP给药。
21、既往在Durvalumab和/或Tremelimumab临床研究中参与过随机分配或治疗，不考虑治疗组分配情况(直至既往研究的主要终点已读取)。
22、参与本研究设计和/或实施的人员(适用于阿斯利康的工作人员和/或研究中心工作人员)。
23、怀孕或哺乳期女性患者，或从筛选至末次Durvalumab单药治疗后90天或末次Durvalumab+Tremelimumab联合治疗后180天不愿采用高效避孕措施的有生育能力的男性或女性患者。
24、研究者判断认为不太可能遵从研究步骤、限制和要求的患者不得参与本研究。