翰思生物/翰雄生物HX009临床试验,评价重组人源化抗CD47/PD-1双功能抗体HX009注射液治疗复发/难治性淋巴瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验
试验目的
I期剂量递增阶段主要目的
1.观察重组人源化抗CD47/PD-1双功能抗体HX009注射液治疗复发/难治性淋巴瘤患者的安全性和耐受性;
2.确定Ⅱ期临床推荐剂量(RP2D)和最大耐受剂量(MTD)。
Ⅱ期疗效探索及确证阶段主要目的
评估重组人源化抗CD47/PD-1双功能抗体HX009注射液治疗复发/难治性淋巴瘤患者的疗效。
Ⅱ期疗效探索及确证阶段次要目的
1.评估重组人源化抗CD47/PD-1双功能抗体HX009注射液治疗复发/难治性淋巴瘤的安全性;
2.评估重组人源化抗CD47/PD-1双功能抗体HX009注射液治疗复发/难治性淋巴瘤的药代动力学特征;
3.评估重组人源化抗CD47/PD-1双功能抗体HX009注射液治疗复发/难治性淋巴瘤的免疫原性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：其它其他说明:I/II期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至65岁(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、自愿参加临床研究，完全了解、知情本研究并签署知情同意书(ICF)，愿意遵循并有能力完成所有研究程序;
2、男女不限。剂量递增阶段年龄18~65岁(含边界值);疗效探索与确证阶段年龄18~70岁(含边界值);
3、根据2017年WHO分类标准确诊的淋巴瘤，且符合以下复发难治的定义。入组的受试者需符合如下标准(剂量递增阶段受试者包含在如下瘤种范围内，但不限于以下分类;疗效探索及确证阶段将按照如下瘤种开展队列)：
(1)复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者：需接受过至少两个标准方案的系统性治疗;
(2)复发/难治性外周T细胞淋巴瘤(血管免疫母T细胞淋巴瘤除外)：需接受过至少两个标准方案的系统性治疗;其中NK/T细胞淋巴瘤的受试者，既往需接受过培门冬酶或左旋门冬酰胺酶的治疗;
(3)复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤：需至少接受过两个标准方案的系统性治疗，其中一个方案包括PD-1单抗，并在含PD-1方案治疗中进展或PD-1持续治疗12个月以上未达到完全缓解;
(4)复发/难治性套细胞淋巴瘤：需至少接受过两个标准方案的系统性治疗，其中一个方案包括BTK抑制剂;
(5)复发/难治性滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤;需至少接受过两个标准方案的系统性治疗;
4、首次用药前14天内美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力评分为0~2分;
5、预期生存期≥3个月;
6、主要器官功能良好，即符合下列标准：
血液系统
●中性粒细胞绝对值(ANC)≥1.5×109/L;
●伴骨髓受侵者，ANC≥1.0×10^9/L;
●受试者1周内未接受过血小板输注治疗，且血小板≥75×10^9/L(无骨髓受侵)，血小板≥50.0×109/L(伴骨髓或脾受侵);
●受试者4周内未接受过红细胞输注治疗，血红蛋白(HB)≥90g/L;
●伴骨髓受侵者，HB≥80g/L;
肝功能
●天冬氨酸氨基转移酶≤2.0×ULN;
●丙氨酸氨基转移酶≤2.0×ULN;
●总胆红素≤1.5×ULN(吉尔伯特综合征除外);
肾功能
●血清肌酐≤1.5×ULN;
凝血功能
●国际标准化比率(INR)≤2倍ULN，或活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5倍ULN;
7、如曾接受过抗肿瘤治疗，需满足以下情况：
(1)全身放射治疗距离首次给药间隔≥3周，局部放射治疗或骨转移的放射治疗间隔≥2周;
(2)既往化疗、免疫治疗(CAR-T治疗等)、生物治疗(肿瘤疫苗、细胞因子或控制癌症的生长因子)、靶向治疗、抗体偶联药物距离首次给药间隔≥4周或5个半衰期(以较长者为准)(丝裂霉素或亚硝基脲类化疗药物距离首次给药间隔≥6周);
(3)既往接受过有明显抗肿瘤中药或中成药治疗距离首次给药间隔≥1周;
8、首次用药前4周内，研究者根据Lugano标准至少有一个可测量或可评估肿瘤病灶;可测量病灶：淋巴结最长直径≥15mm，其他部位受侵病灶≥10mm;之前接受过放疗等局部治疗的病灶，如果已被证明疾病进展，且满足可测量病灶的定义，则视为可测量病灶;
9、女性受试者首次用药前2周内的血清/尿妊娠试验必须为阴性;女性受试者或配偶处于育龄期的男性受试者，需同意在从签署知情同意书至研究药物末次给药后至少12个月采取避孕措施(如口服避孕药、宫内避孕器、节制性欲或屏障避孕法结合杀精剂)，且不得哺乳。
排除标准
1、在入组前5年内罹患其他恶性肿瘤者，除了已治愈的宫颈原位癌、痊愈的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌;
2、以往治疗的不良反应未能恢复至CTCAE5.0等级评分≤1级，除外残留的脱发效应;
3、活动性消化性溃疡，不完全肠梗阻，活动性胃肠道出血和穿孔;
4、已知的遗传性或获得性溶血性或出血性疾病史;
5、原发性或继发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤，或有症状的CNS损伤，或脊髓压迫，或癌性脑膜炎的受试者;
6、具有临床症状的胸腔积液、腹腔积液或心包积液者;
7、治疗开始前4周内曾接受过输血治疗或2周内曾接受造血刺激因子治疗，如集落刺激因子、促红细胞生成素、促血小板生成素等治疗者;
8、患有活动性、或有病史且有可能复发的自身免疫性疾病的受试者(如：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化症、血管炎、肾小球肾炎等)，或高风险(如接受过器官移植需要接受免疫抑制治疗)者;但允许患以下疾病的受试者入组：
(1)采用固定剂量的胰岛素后病情稳定的1型糖尿病者;
(2)只需接受激素替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退症;
(3)无需进行全身治疗的皮肤疾病。如湿疹，占体表10%以下的皮疹，无眼科症状(主要表现为干眼、眼睑炎、结膜炎、睑球粘连、角膜炎及葡萄膜炎)的银屑病等;
9、预期在本研究期间包括28天筛选期内有重大手术者(诊断性手术除外);
10、首次给药前14天内或研究期间需要接受全身用皮质类固醇(剂量相当于>10mg强的松/天)或其他免疫抑制药物治疗的受试者;以下情况允许入组：
(1)受试者使用局部外用或吸入型糖皮质激素;
(2)短期(≤7天)使用糖皮质激素进行预防或治疗非自身免疫性的过敏性疾病;
11、现患有急性肺部疾病，间质性肺病、间质性肺炎，肺纤维化，需要激素治疗的放射性肺炎等;
12、经治疗未控制的系统性疾病，如心血管疾病(不稳定性心绞痛或6个月内有心肌梗塞等)糖尿病、高血压等;
13、首次给药前3个月内出现过动脉或静脉血栓形成或栓塞性事件，例如脑血管意外(包括短暂性脑缺血发作)，深静脉血栓形成或肺栓塞;
14、人类免疫缺陷病毒抗体阳性或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，有器官移植史或异体干细胞移植史;
15、既往患有结核病史者(未经过完整的抗结核治疗)，或筛选时患有活动性肺结核疾病;
16、慢性乙型肝炎活动期或活动性丙型肝炎受试者。乙肝病毒携带者、经药物治疗后稳定的乙肝(DNA滴度不得高于500IU/mL或拷贝数<1000copies/mL)和已治愈的丙肝受试者(HCVRNA检测阴性)除外;
17、首次给药前4周内出现严重感染，或在首次服用药物前2周内出现活动性感染需要口服或静脉接受抗生素治疗者;
18、已知受试者既往对大分子蛋白制剂/单克隆抗体，或已知对任何试验药物组成成分发生严重过敏反应者(CTCAE5.0分级大于3级);
19、首次给药前4周内参加过其他药物临床试验;
20、酒精依赖者或近1年内有吸毒或药物滥用史;
21、既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆，依从性差者;
22、妊娠期或哺乳期女性;
23、首次给药前一个月内接种过新冠疫苗者;
24、研究者认为由于其他原因不适合参加本试验的受试者。