康德弘翼他泽司他临床试验,评估氢溴酸他泽司他片(Tazemetostat Hydrobromide、Tazverik、达唯珂)或安慰剂联合来那度胺+利妥昔单抗治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤III期临床试验
试验目的
主要目的
在已完成至少1次既往全身化疗、免疫疗法或化学免疫疗法的R/R FL受试者中评价和比较研究者评估的Tazemetostat+R2与安慰剂+R2的无进展生存期(PFS)。
次要目的
1、由盲态独立审查委员会(IRC)评价和比较PFS;
2、评价和比较客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)、完全缓解持续时间(DOCR)、疾病控制率(DCR)、通过EuroQOL 5维5级(EQ-5D-5L)工具和癌症治疗-淋巴瘤功能评估(FACT-Lym)测量的健康相关生活质量、总生存期(OS)、安全性和耐受性;
3、评估群体药代动力学(PK)参数，包括tazemetostat与R2联合用药时的暴露-反应关系。
探索性目的
评估在治疗过程中可能出现的zeste基因增强子同源物2(EZH2)的基因变化。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：III期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：双盲
试验范围：国际多中心试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、自愿同意提供书面知情同意书，并具有遵守方案各个方面的意愿和能力。
2、提供自愿参与研究的书面知情同意书时，男性或女性年龄均≥18岁(中国台湾≥20岁)。
3、入组前的预期寿命≥3个月。
4、具有乙型或丙型肝炎病史也是合格的，前提是肝功能符合入选标准#15中充分的定义，ALT正常且乙型肝炎表面抗原为阴性和/或检测不到HBV DNA 和/或检测不到丙型肝炎病毒(HCV)RNA (如果 HCV 抗体阳性)。见排除标准 17 和 18。
5、经组织学确认为1至3A级FL。
6、既往必须接受过至少1种全身化疗、免疫疗法或化学免疫疗法的治疗：
a.全身治疗包括以下治疗，如：
i.利妥昔单抗单药治疗;
ii.联合或不联合利妥昔单抗的化疗;
iii.放射免疫偶联物，如90Y-ibritumomab tiuxetan和131I-tositumomab;
b.全身治疗不包括下列治疗，例如：
i.局限期疾病的局部放射疗法;
ii.幽门螺杆菌根治治疗;
c.如果受试者已接受至少1项包含入选标准6a中所述的全身性治疗，则既往试验性治疗是允许的;
d.允许既往接受过自体/异体造血干细胞移植(HSCT);
e.允许既往接受过嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR T)。
7、必须有记录显示全身治疗后的复发性、难治性或疾病进展情况(难治性定义为治疗末次未达到部分缓解PR或末次给药后<6个月出现疾病进展时间)。
8、受试者具有根据Lugano分级(Chenson, 2014; 附录5)定义的可测量病灶。
9、美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0、1或2。
10、对于出现与既往抗癌治疗(即化疗、免疫疗法和/或放射疗法)相关的任何具有临床意义毒性的受试者：在受试者提供自愿参与研究的书面知情同意书时，所有毒性均已缓解至1级(根据美国国家癌症研究所CTCAE 5.0版评定)或达到临床稳定且不再具有临床意义。
11、所有受试者已提供足够的肿瘤组织用于EZH2突变检测并允许分层。 如果从研究中心特有的检测中已获知EZH2的突变状态，则受试者可入组，但将需要额外的肿瘤组织在研究特定实验室对EZH2状态进行确认检测。如果存档肿瘤样本在首次给药(第1周期第1天)前15个月以上采集，则必须提供新鲜活检样本。新鲜肿瘤活检是被允许的，但由于解剖学位置(包括脑、肺/纵隔、胰腺)或超出食道、胃或肠以外的内镜检查程序而被认为会导致不可接受风险的操作除外。封存的存档肿瘤活检切片也可接受。 注意：如果在阶段1进行了当地EZH2检测，也将进行确证性检测，除非在与申办方或指定医学监查员讨论后认为肿瘤组织不足以进行检测。
12、既往抗癌治疗与tazemetostat首次给药之间的时间间隔如下：
a.细胞毒性化疗-至少21天;
b.非细胞毒性化疗(例如，小分子抑制剂)-至少14天;
c.亚硝基脲类-至少6周;
d.单克隆和/或双特异性抗体或CAR T-至少28天;
e.放射疗法-距先前的放射性同位素治疗至少6周;距50%盆腔或全身照射至少12周。
13、肾功能充分定义为根据Cockcroft和Gault公式计算的肌酐清除率≥30 mL/min。
14、骨髓功能充分：
a.如果淋巴瘤未发生骨髓浸润，则中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1000/mm 3(≥1.0×109 /L)，或已发生骨髓浸润，则ANC≥750/mm3(≥0.75×109 /L)无生长因子支持(filgrastim或pegfilgrastim)至少14天;
b.血小板≥75,000/mm3(≥75×109/L)评估时距离末次血小板输注后至少7天;
c.血红蛋白≥9.0 g/dL可接受输血
15、肝功能充分：
a.总胆红素≤1.5×正常上限(ULN)，但Gilbert综合征的非结合型高胆红素血症除外;
b.碱性磷酸酶(ALP)(无骨病)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≤3×ULN(如果受试者有肝脏转移，则≤5×ULN)。
16、国际标准化比值(INR)≤1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间(aPTT)≤1.5×ULN(若使用华法林，INR≤3.0)。对于有血栓栓塞风险的受试者，建议根据研究者的判断进行预防性抗凝或抗血小板治疗。
17、有生育能力的女性(FCBP)在接受给药前的筛选期必须进行两次尿液或血清妊娠试验(最低灵敏度为25 mIU/mL的β-人绒毛膜促性腺激素[β-hCG]试验或等效单位的β-hCG)，且结果均需为阴性。首次妊娠试验必须在研究药物首次给药前10至14天内进行，并在研究药物首次给药前24小时内进行第二次妊娠试验。只有研究医生证实这些妊娠试验的结果为阴性后，受试者才可接受研究药物给药。除非自然绝经(至少连续闭经24个月[接受癌症治疗后闭经并不排除有生育能力]，且无其他已知或疑似原因)或已行手术绝育(即子宫全切术和/或双侧卵巢切除术，且手术在给药前至少1个月完成)，否则所有女性均被视为具有生育能力。
18、入组的有生育能力的女性(FCBP)必须完全禁欲或同意同时使用两种可靠的避孕方法。包括一种高效避孕方法和一种额外的有效避孕方法。避孕必须在研究药物首次给药前至少28天开始，在研究治疗期间(包括给药中断期间)持续，并持续至研究药物停药后12个月。女性受试者还必须在研究药物末次给药后12个月内避免母乳喂养。如果下述避孕方法不适用于FCBP，则必须将其转诊至有资质的避孕措施提供者处，以确定适合受试者的医学上有效的避孕方法。
以下是高效和额外有效避孕方法的举例：
●高效避孕方法举例：
●宫内节育器(IUD);
●激素(排卵抑制复方[雌激素和孕激素]避孕药或阴道内/透皮系统、注射剂、植入剂、左炔诺孕酮宫内释放系统[IUS]、醋酸甲羟孕酮长效注射剂、排卵抑制孕激素单药[例如去氧孕烯])注：由于酶诱导作用，tazemetostat 可能干扰激素避孕方法;
双侧输卵管结扎;
●伴侣输精管切除术(如果医学证实[无精子症]且为唯一性伴侣);
●额外的有效避孕方法举例：
●男性乳胶或合成避孕套;
●避孕膈膜;
●宫颈帽;
●注意：不受这些避孕要求约束的有生育能力的女性受试者是指完全禁欲的受试者。如果符合受试者的首选和日常生活方式，真正的禁欲是可以接受的。定期禁欲(例如日历法、排卵法、症状体温法或排卵后法)及体外射精都不是可接受的避孕方法。
19、所有入组的研究参与者必须在美国的强制性Revlimid REMS™项目或美国境外的Revlimid Global PPP中注册，并且愿意并能够遵守Revlimid REMS™或Revlimid Global PPP项目的要求(视正在使用药物的国家而定)。 有生育能力的女性受试者(FCBP)必须遵守Revlimid REMS™项目(美国)或Revlimid Global PPP(美国境外)中要求的计划妊娠测试。在研究治疗期间，FCBP必须同意在研究参与的前28天每周进行一次妊娠测试，然后对于月经周期正常或无月经的FCBP每28天进行一次妊娠试验，对于月经周期不规律的FCBP每14天进行一次妊娠试验。FCBP还必须在来那度胺治疗结束时以及来那度胺末次给药后14天和28天进行妊娠试验。不受此要求约束的女性受试者是自然绝经至少连续24个月或进行了子宫全切术和/或双侧卵巢切除术的受试者。
20、从研究药物首次给药开始，在研究治疗期间(包括给药中断期间)以及研究药物停药后3个月，在与妊娠女性或FCBP性接触时，男性受试者必须完全禁欲或同意使用乳胶或合成避孕套，即使输精管切除术成功(医学上确认为无精子症)。 注意：男性受试者从研究药物首次给药开始、研究治疗期间(包括给药中断期间)以及研究药物停药后3个月内不得捐献精液或精子。
排除标准
1、既往暴露于tazemetostat或其他EZH2抑制剂。
2、既往暴露于来那度胺。
3、3b级、混合组织学或FL组织学上已转化为DLBCL(从DLBCL转化为FL的受试者可以入组)。
4、患有≥3级的血小板减少症、中性粒细胞减少症或贫血(根据CTCAE 5.0版标准)或有任何髓系恶性肿瘤既往病史，包括骨髓增生异常综合征(MDS)/急性髓系白血病(AML)或骨髓增殖性肿瘤(MPN)。
5、有T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)/T细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)的既往病史。
6、有未控制的软脑膜转移或脑部转移或既往脑部转移治疗史的受试者。
7、使用已知的强效CYP3A抑制剂和强效或中效CYP3A诱导剂(包括圣约翰草)药物的受试者(请参阅第 12.1.1.1.3 节和 https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers; https://drug-interactions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx)。
8、不愿意将葡萄柚汁、酸橙葡萄柚排除在饮食之外和/或在研究药物首次给药前 1 周内和研究期间食用。
9、在研究药物首次给药前4周内进行过大手术。 注意：允许在入组前的3周内进行小手术(例如，颅外部位的小活检、中心静脉导管置入、修正分流术)。
10、无法使用口服药物或有吸收不良综合征或任何其他未控制的胃肠道疾病(例如恶心、腹泻、呕吐)，这可能会降低tazemetostat的生物利用度。
11、存在显著的心血管损害：有大于纽约心脏协会(NYHA)II级的充血性心脏衰竭病史;在研究药物首次给药前6个月内出现不受控制的动脉高血压、不稳定型心绞痛、心肌梗死或卒中;或患有心脏室性心律失常(附录3)。
12、在筛选时，使用Fridericia公式(QTcF)校正后的QT间期延长至≥480 msec或有长QT综合征病史。
13、在开始tazemetostat治疗前的最近3个月内，有静脉血栓形成或肺栓塞。深静脉血栓形成/肺栓塞超过3个月的受试者有资格入组研究，但建议接受预防治疗。
14、患有需要全身治疗的活动性感染。
15、已知对tazemetostat或来那度胺的任何成分存在过敏反应;已知对利妥昔单抗的任何成分存在需要住院治疗或进行复苏抢救的重度过敏反应。
16、无法接受肺孢子菌预防药物治疗。
17、乙型肝炎病毒(HBV)的活动性病毒感染或血清反应阳性：HBV表面抗原(HBsAg)阳性或HBsAg阴性、抗HBs阳性和/或抗HBc阳性且可检测到HBV DNA。 注意：HBsAg阴性、抗HBs阳性和/或抗HBc阳性，但病毒DNA检测不到且ALT正常的受试者有资格入组研究。由于HBV疫苗接种而血清反应阳性(HBsAg阴性、HBV表面抗体[抗HBs]阳性和HBV核心抗体[抗HBc]阴性)的受试者有资格入组研究。
18、丙型肝炎病毒(通过阳性HCV抗体和可检测病毒RNA测量)、人免疫缺陷病毒(HIV)和/或人T细胞淋巴病毒1(通过阳性HTLV-1抗体测量)活动性病毒感染或已知的HIV阳性病史。 注意：有丙型肝炎感染史(抗HCV反应性)但ALT正常且检测不到HCV RNA的受试者有资格入组研究。
19、根据研究者的判断，患有将显著增加受试者参与本研究相关的风险，或干扰其接受研究治疗或完成研究能力的任何其他重大疾病。
20、妊娠或哺乳/母乳喂养的女性受试者。
21、进行了实体器官移植的受试者。
22、患有FL以外的恶性肿瘤的受试者。例外：患有另一种恶性肿瘤且已无疾病5年的受试者，或具有完全切除的非黑色素瘤皮肤癌病史或成功治疗的原位癌病史的受试者均有资格入组研究。