百济神州Sonrotoclax临床试验,评价Sonrotoclax(BGB-11417)单药或联合卡非佐米和地塞米松±卡非佐米、达雷妥尤单抗和泊马度胺治疗携带t(11;14)的复发/难治性多发性骨髓瘤的1b/2期l临床试验
试验目的
第一部分主要目的
1、评价Sonrotoclax联合地塞米松与Sonrotoclax联合地塞米松和卡非佐米、地塞米松和达雷妥尤单抗以及地塞米松和泊马度胺治疗携带t(11;14)的R/RMM患者的安全性和耐受性;
2、确定Sonrotoclax联合地塞米松与Sonrotoclax联合地塞米松和卡非佐米、地塞米松和达雷妥尤单抗以及地塞米松和泊马度胺治疗携带t(11;14)的R/RMM患者的最大耐受剂量(MTD)/最大评估剂量(MAD)和初步2期推荐剂量(RP2D)。
第二部分主要目的
1、评价在RP2D下Sonrotoclax单药与Sonrotoclax联合地塞米松治疗携带t(11;14)的R/RMM患者的安全性和耐受性;
2、评价Sonrotoclax联合地塞米松和卡非佐米在推荐剂量组合下治疗携带t(11;14)的R/RMM患者的安全性和耐受性;
3、通过总缓解率和其他缓解率指标评估Sonrotoclax单药、Sonrotoclax联合地塞米松、Sonrotoclax联合地塞米松和卡非佐米治疗携带t(11;14)的R/RMM患者的有效性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：其它其他说明:I/II期
设计类型：平行分组
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国际多中心试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、在开始任何研究特定程序、采样或分析前提供已签署并注明日期的书面知情同意书。
2、年龄≥18岁。
3、美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0~2。
4、确诊为多发性骨髓瘤。
5、可测量病灶定义为：M蛋白≥500mg/dL，或尿液中M蛋白≥200mg/d，或血清游离轻链≥10mg/dL，且κ:λ的值异常。
6、接受任何方案治疗期间或治疗后，被记录为复发或进展性MM的患者，或接受最近一线治疗为难治的患者：
a.第一部分：第一部分的患者应已出现疾病复发或疾病进展，且既往接受过≥3线治疗，包括蛋白酶体抑制剂、IMiD和抗CD38单克隆抗体;
b.第二部分(队列1和队列2)：患者应已出现疾病复发或疾病进展，且既往接受过≥3线治疗，包括蛋白酶体抑制剂、IMiD和抗CD38单克隆抗体;
c.第二部分(队列3、4和5)：患者应已出现疾病复发或疾病进展，且既往接受过≥1线治疗;患者必须已暴露于含有抗CD38单克隆抗体的联合治疗;允许既往接受卡非佐米治疗的患者入组，但经研究者评估患者不能为卡非佐米难治，且需要在过去6个月内未接受卡非佐米治疗。
7、在预先设定的中心实验室通过经验证的荧光原位杂交(FISH)检测为t(11;14)阳性。
8、器官功能良好，定义为：
a.研究药物首次给药前7天内血红蛋白≥8.0g/dL，不依赖生长因子支持治疗和输血;
b.研究药物首次给药前7天内血小板计数≥75,000/μL，不依赖生长因子支持治疗和输血;
c.研究药物首次给药前7天内中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1000/mm3[ANC=(分叶核中性粒细胞%+杆状中性粒细胞%)×总WBC计数];
d.ALT和AST<3×正常值上限(ULN)，总胆红素≤2.0×ULN;
e.血清肌酐≤1.5×ULN或根据MDRD-6公式计算的肌酐清除率≥45mL/min/1.73m2
9、有生育能力的女性在研究药物首次给药前7天内血清妊娠试验必须为阴性。此外，必须在研究药物首次给药前、研究治疗期间和Sonrotoclax、地塞米松、达雷妥尤单抗或泊马度胺末次给药后90天，或卡非佐米末次给药后180天(以较长者为准)持续采取高效避孕措施
10、有生育能力的男性在用药期间以及Sonrotoclax、地塞米松、达雷妥尤单抗或泊马度胺末次给药后90天，或卡非佐米末次给药后180天(以较长者为准)采用高效措施兼屏障避孕以防女性伴侣受孕。在此期间不得捐献精子。绝育男性必须使用屏障避孕法。此外，这些男性的可能怀孕的伴侣也应采用高效的避孕措施。
11、预期生存期≥6个月。
12、能够遵守研究要求。
排除标准
1、患者有以下任一症状：
a.非分泌性MM(血清游离轻链<10mg/dL);
b.孤立性浆细胞瘤;
c.活动性浆细胞白血病(按标准分类，即循环浆细胞占外周血白细胞数20%或>2.0×109/L);
d.华氏巨球蛋白血症;
e.淀粉样变性;
f.多发神经病、脏器肿大、内分泌病、单克隆蛋白、皮肤改变(POEMS)综合征。
2、需要持续吸氧的慢性呼吸系统疾病和/或需辅助通气的呼吸衰竭。
3、重大心血管疾病，包括但不限于：
a.筛选前≤6个月发生心肌梗死;
b.射血分数≤50%;
c.筛选前≤3个月出现不稳定型心绞痛;
d.存在纽约心脏病协会3级或4级充血性心力衰竭;
e.存在有临床意义的心律失常病史(例如持续性室性心动过速、室颤、尖端扭转性室性心动过速);
f.基于Fridericia公式的心率校正QT间期>480毫秒;
g.有二度或三度MobitzII型房室传导阻滞史且未植入永久性心脏起搏器;
h.筛选期有未受控制的高血压，定义为连续测量≥2次收缩压>170mmHg和舒张压>105mmHg。
4、既往接受过BGB-11417或其他抑制Bcl-2活性的药物(如维奈克拉)治疗。
5、已知有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染史。
6、血清学状态反映活动性病毒性乙型肝炎(HBV)或病毒性丙型肝炎(HCV)感染，具体如下：
a.乙型肝炎表面抗原(HBsAg)或乙型肝炎核心抗体(HBcAb)阳性，对于HBcAb阳性但HBsAg非阳性的患者，如果HBVDNA无法检出(敏感性限度<20IU/mL)，且患者愿意每月接受一次HBV再激活监测，则其有资格参加研究;
b.HCV抗体阳性。对于HCV抗体阳性的患者，如果HCVRNA无法检出(敏感性限度<15IU/mL)，则其有资格参加研究。
7、在入组前接受4周内做过大手术。
8、发生需要抗生素治疗的急性感染(抗生素、抗真菌或抗病毒)，且在第1周期第1天前14天内未缓解。
9、需要长期皮质类固醇治疗(每天>10mg泼尼松或等效药物)。
10、研究者认为会对参与研究的患者产生不利影响，或导致研究药物给药产生危害或影响安全性或有效性结果解读的其他任何医学状况。
11、精神或认知功能障碍，无法积极参与研究方案。
12、可能影响骨髓的放射治疗(例如，占总骨髓的≥5%)。
13、研究药物首次给药前使以下药物：
a.研究药物首次给药前≤30天-接受任何含生物制剂和/或抗CD38的治疗;
b.研究药物首次给药前≤14天-接受全身化疗或治疗性放疗(骨病灶的姑息性放疗允许入组);
c.研究药物首次给药前≤7天-接受皮质类固醇抗肿瘤治疗-接受地塞米松治疗任何适应症-接受BTK抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂或其他靶向小分子(5个半衰期≥7天)的抗肿瘤治疗。
14、入组研究前2年内有其他活动性恶性肿瘤病史，包括骨髓增生异常综合征，以下情况除外：
a.充分治疗的原位癌;
b.皮肤基底细胞癌或局部皮肤鳞状细胞癌;
c.前列腺癌≤Gleason6级且停药后前列腺特异性抗原水平稳定;
d.既往恶性肿瘤，>2年无疾病证据，已被控制的，且已通过以治愈为目的手术切除(或采用其他方式治疗)，不太可能在研究期间影响到生存。
15、如果患者既往接受过同种异体干细胞移植，则有证据表明移植物抗宿主病持续存在。
16、孕妇或哺乳期妇女。
17、不能吞服胶囊或存在显著影响胃肠道功能的疾病，例如吸收不良综合征、胃或小肠切除、减肥手术、有症状的炎症性肠病，或者不完全或完全肠梗阻。
18、在BGB-11417首次给药前(≤7天或5个半衰期)接受中效或强效CYP3A4抑制剂或在BGB-11417首次给药前(≤14天或5个半衰期)接受中效或强效CYP3A4诱导剂治疗。
19、对BGB-11417、地塞米松、卡非佐米、达雷妥尤单抗或泊马度胺的辅料有超敏反应史。
20、研究药物首次给药前≤35天接种过活疫苗。