和记黄埔HMPL-453临床试验,评价HMPL-453酒石酸盐片治疗FGFR2融合/重排的晚期肝内胆管癌疗效、安全性及药代动力学的II期临床试验
试验目的
评价HMPL-453酒石酸盐治疗经至少一线系统治疗失败或不能耐受的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)2融合/重排的晚期肝内胆管癌患者以客观缓解率(ORR)为指标的临床疗效。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无岁(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书。
2、年龄≥18岁。
3、a.病理学或细胞学确诊的且经标准治疗失败的晚期实体瘤患者(适用于队列2第一阶段安全导入期);
b.伴有FGFR2融合/重排的经组织学或细胞学确诊的局部晚期无法手术根治性切除或者转移性的肝内胆管癌(适用于队列1及队列2第二阶段)。
4、患者既往接受过至少一线针对晚期肝内胆管癌的系统性治疗方案(系统性新辅助或辅助化疗结束后6个月内出现的PD或复发，则此新辅助或辅助化疗视为针对晚期疾病的一线化疗)，且PD或毒性无法耐受(适用于队列1及队列2第二阶段)。
5、根据RECIST1.1版确定至少有一个计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)检查显示可测量的肿瘤病灶(可测量肿瘤病灶定义为最长径≥10mm且扫描厚度不超过5.0mm，对于淋巴结病灶，短径≥15mm)。
6、美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态评分0或1分。
7、有生育能力的女性患者愿意采取高效避孕措施(从签署知情同意至研究治疗结束后6个月)。并同意在此期间不以生殖为目的捐献卵子(或卵母细胞)。可接受的高效避孕方式包括完全禁欲、双侧输卵管结扎、口服或注射避孕药、宫内节育器、或配偶输精管结扎等，更多信息见附录11(有生育能力的女性[WOCBP]以及可接受和不可接受的避孕方法的定义)。所有激素类避孕措施必须合并配偶使用避孕套等屏障措施。
8、女性患者禁止在研究期间哺乳，并且在给药前妊娠检查为阴性，或者具有以下情况之一以证实无受孕可能：
●绝经后妇女(>50岁并且停经至少1年或以上)，且未接受外源性激素治疗;
●50岁以下妇女停经至少1年或以上，未接受外源性激素治疗，且黄体生成素/卵泡刺激素处于绝经水平;
●接受了不可逆的绝育手术，包括双侧输卵管切除或结扎、全子宫切除、双侧卵巢切除等。
9、男性患者愿意采取避孕措施(研究期间和研究治疗结束后3个月内)。男性患者应当避免在此期间捐献或冷冻精子。
排除标准
1、既往接受过高选择性FGFR2靶点抑制剂治疗(包括但不限于Erdafitinib、Pemigatinib、Infigratinib、AZD4547、ARQ087、TAS-120、ICP-192、EOC317等)。
2、研究治疗开始前3周内接受过已获批的或在研的系统性抗肿瘤治疗，包括但不限于：化疗(口服氟尿嘧啶类药物的洗脱期为2周)、生物免疫治疗、靶向治疗(小分子靶向治疗洗脱期为2周或5个半衰期，以短的为准)、中药治疗(说明书有明确抗肿瘤适应症的中药治疗，首次用药前经过1周洗脱期即可)等。
3、研究治疗开始前4周内接受过根治性放疗。
4、研究治疗开始前4周内接受过肝动脉介入栓塞、肝转移灶冷冻消融术或射频消融术等局部抗肿瘤治疗。
5、研究治疗开始前4周内接受过需要住院进行的重大手术或者手术切口没有完全愈合。
6、研究治疗开始2周或者5个半衰期内(以更长的时间段为准，贯叶连翘需要3周)使用细胞色素酶P4503A(CYP3A)强诱导剂或强抑制剂
7、研究治疗开始前2周内服用可能导致血磷和/或血钙升高的药物或膳食补充剂(如钙剂、磷剂、维生素D、甲状旁腺素等)。
8、存在以下实验室检查异常：绝对中性粒细胞计数(ANC)<1.5×109/L。血红蛋白<90g/L。血小板<80×109/L。
9、存在以下任一肝肾功能不全的情况：
●无肝转移时，丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天门冬氨酸氨基转移酶(AST)高于正常值上限(ULN)的3倍。
●有肝转移时，ALT或AST高于ULN的5倍。
●血清总胆红素高于ULN的1.5倍。
●肌酐清除率<50mL/min(依据附件2Cockcroft-Gault公式估算)。
10、国际标准化比值(INR)高于1.5或部分活化凝血酶原时间(aPTT)高于ULN的1.5倍。
11、有显著临床意义的活动性肝病病史，包括病毒性肝炎活动感染者[乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)和/或乙型肝炎病毒核心抗体(HbcAb)阳性时，HBVDNA>10000拷贝/mL或者>2000IU/mL。丙型肝炎病毒(HCV)抗体阳性且HCVRNA阳性]，或其它活动性肝炎、有显著临床意义的中重度肝硬化。
12、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者。
13、首次用药前1周内，存在需要系统性治疗的活动性感染。
14、有钙磷代谢显著异常病史和/或筛选期血磷水平超出正常范围，例如甲状旁腺疾病、甲状旁腺切除术史、肿瘤溶解等。
15、目前存在经眼科检查确诊的角膜病变，包括但不限于大疱性角膜病变、带状角膜变性、角膜擦伤、角膜溃疡、角膜炎等。
16、患者目前或既往存在视网膜脱离史。
17、符合下列任一条心脏相关标准：
●各种有临床意义的心律失常或传导异常，需要临床干预。
●静息状态下，ECG检查QT间期(QTcF)>480msec。
●各种有临床意义的心血管疾病，包括距首次研究用药前6个月内的急性心肌梗死、严重或不稳定性心绞痛、冠状动脉搭桥手术、纽约心功能分级(NYHA)III/IV级充血性心衰、需要治疗的室性心律失常、或左室射血分数(LVEF)<50%等。
18、已知存在深静脉血栓，经低分子肝素(LMWH)或类似功效药物治疗后，研究者判断血栓稳定≥2周者可入组。
19、既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复到0或者1级水平(脱发、皮肤色素改变或≤2级的神经毒性除外)。
20、患者目前有任何影响药物吸收的疾病或状态，或患者不能口服给药。
21、合并其他恶性肿瘤或在研究筛选5年内有过其他恶性肿瘤病史的患者(不包括接受过根治性治疗的皮肤基底或鳞状细胞癌、甲状腺乳头状癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌或乳腺原位癌等)。
22、患者目前存在中枢神经系统转移、脑膜转移或脊髓压迫，个别情况除外(研究治疗开始前28天针对脑转移的局部治疗已经结束，且未经激素治疗至少10天，临床影像学证据表明脑转移病情稳定)。
23、经研究者判断患者存在任何其他医学状况或者临床显著性实验室指标异常，导致患者不适宜参加本研究。