药捷安康TT-01688-CL临床试验,评价TT-01688-CL片在健康受试者中重度活动性溃疡性结肠炎患者中安全性、药代动力学和药效学的I期临床试验
试验目的
本试验分为A和B两部分。
A部分
主要目的
评价TT-01688-CL在健康受试者中的安全性。
次要目的
评价TT-01688-CL在健康受试者中的PK特征。
评价TT-01688-CL在健康受试者中的PD生物标志物变化。
比较TT-01688-CL1.5mg固定剂量与1.5mg滴定剂量对健康受试者心率的影响。
B部分
主要目的
评价TT-01688-CL在中重度活动性活动性溃疡性结肠炎患者中的安全性。
次要目的
评价TT-01688-CL在中重度活动性活动性溃疡性结肠炎患者中的PK特征。
评价TT-01688-CL在中重度活动性活动性溃疡性结肠炎患者中的PD生物标志物变化。
探索性目的
在第3周治疗结束后，比较TT-01688-CL剂量组与安慰剂组对中重度活动性活动性溃疡性结肠炎患者的症状应答和缓解(排便次数[StoolFrequency,SF]+直肠出血[Rectalbleeding,RB])。其他疗效指标。淋巴细胞亚型分析
试验设计
试验分类：药代动力学/药效动力学试验
试验分期：I期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：双盲
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至75岁(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：有
出入排标准
入选标准
1、A部分受试者充分知情，了解本试验的目的和要求等，同意遵守试验管理规定，并自愿签署知情同意书
2、年龄≥18且≤45岁，男女均可
3、体重指数(Bodymassindex,BMI)在18-26kg/m2(含边界值)，且男性体重不少于50kg，女性体重不少于45kg
4、B部分：年龄≥18岁且≤75岁的男性或女性
5、受试者充分知情，了解本试验的目的和要求等，并自愿签署知情同意书
6、受试者需筛选前确诊为活动性溃疡性结肠炎。活动性溃疡性结肠炎的诊断基于受试者的临床症状和内镜检查，并经组织病理学报告证实
7、结肠镜确认活动性溃疡性结肠炎病变范围延伸至直肠近端，超过乙状结肠连接处，距肛门边缘约≥15cm
8、受试者患有中重度活动性活动性溃疡性结肠炎，其定义为根据改良的Mayo评分(SF+RB+ES)为4-9分(含边界值)，且单项内镜评分≥2分
9、对于患有广泛性结肠炎或全结肠炎病史>8年或左半结肠炎病史>12年的受试者，必须有记录表明其在首次筛选访视前12个月内(如在筛选前12个月内未做，可在筛选期进行)进行了监测性结肠镜检查。
10、对于具有结肠癌家族史、结肠癌风险升高个人史、年龄>50岁或其他已知风险因素的受试者，必须有记录表明其在首次筛选访视前12个月内(如在筛选前12个月内未做，可在筛选期进行)进行了结肠镜检查。
11、若受试者目前正在接受口服的5-氨基水杨酸、皮质类固醇及益生菌类药物的活动性溃疡性结肠炎背景治疗，其使用方法应满足第6.9.1节关于活动性溃疡性结肠炎允许的合并用药的要求，详见第6.9.1节。
12、受试者需经过以下至少一种治疗活动性溃疡性结肠炎失败或不耐受的药物：
a传统治疗：
(1)5-氨基水杨酸类(5-aminosalicylicacid,5-ASA)药物;
(2)皮质类固醇;
(3)硫嘌呤类药物;
b生物制剂或JAK抑制剂治疗包括但不限于：
(1)肿瘤坏死因子-α抗体(如英夫利昔单抗、阿达木单抗);
(2)整合素抗体(如维得利珠单抗);
(3)IL-12/IL-23(如乌司奴单抗);
(4)JAK抑制剂(如托法替尼);
排除标准
1、A部分：既往有重大疾病病史者：包括但不限于消化系统、心血管系统、呼吸系统、泌尿系统、肌肉骨骼系统、内分泌系统、神经精神系统、血液系统、免疫系统疾病及代谢异常等疾病者，或有过重大手术史，或经研究者判断可能影响试验结果的任何其他疾病或生理情况者。
2、包括体格检查、12导联心电图、肺功能检查及实验室检查等医学检查异常，且经研究者判断有临床意义者;
3、有眼部疾病病史或可疑症状者，包括葡萄膜炎和视网膜炎。
4、给药前3个月内参加过其他药物或医疗器械临床试验者
5、在筛选期或入院时，经研究者判定为心功能受损，包括有临床意义的心律失常或其他临床检测异常，包括但不限于下列任何一项(允许重复检测进行验证，有研究者自行判断决定)：
a)脉搏<60次/分或>100次/分(在测量血压时测量)。
b)收缩压(Systolicbloodpressure,SBP)<90mmHg或>140mmHg;舒张压(Diastolicbloodpressure,DBP))<50mmHg或>90mmHg。
c)使用Fridericia公式校正的QT间期(QTcF)的值>450毫秒。
d)PR>210毫秒。
e)QRS波群>120毫秒。
f)12导联心电图显示二度或以上房室传导阻滞。
6、在给药前3个月内失血量超过200mL(例如献血，其中女性生理期失血除外)，或给药前3个月内接受任何血液、血浆或血小板输血，或计划在试验期间或试验结束后3个月内献血者。
7、给药前14天内摄入大量富含葡萄柚、西柚的饮料或食物者(如葡萄柚、葡萄柚汁、葡萄柚果酱等)，或入院前72h内摄入过任何富含葡萄柚、西柚的饮料或食物。
8、乙肝表面抗原、丙型肝炎病毒抗体、人类免疫缺陷病毒抗体或梅毒螺旋抗体呈阳性者。
9、给药前15天内使用过处方或非处方(Over-the-counter,OTC)药物、维生素或中草药者。
10、给药前3个月内经常饮酒(每周酒精摄取量>21个单位(男性)和14个单位(女性)(1单位=360mL啤酒;或150mL葡萄酒;或45mL白酒))，或在试验期间不能戒酒者，或酒精呼气测试阳性者。
11、给药前3个月内嗜烟(每日超过10支香烟或等量烟草)或试验期间不能戒烟(停止尼古丁摄入)者。
12、因其他原因无法完成本研究或研究者认为不适合入选者。
13、B部分：基于病史及内镜检查和/或组织病理学结果，受试者患有可疑或确诊的克罗恩病、暴发性结肠炎、显微镜下结肠炎、中毒性巨结肠、缺血性结肠炎、放射性结肠炎、感染性结肠炎和未确诊类型结肠炎。
14、筛选访视时，粪便病原体结果呈阳性或艰难梭菌筛查呈阳性者(经治疗转阴后的受试者除外)。
15、已进行活动性溃疡性结肠炎手术治疗或计划在研究期间进行活动性溃疡性结肠炎手术者。
16、伴有结肠造口、回肠造口(既往存在结肠造口或回肠造口，但造口已还纳的受试者除外)者;或伴有临床症状的肠道狭窄者。
17、伴有尚未切除的腺瘤性结肠息肉病史者。
18、伴有结肠粘膜非典型增生者，包括低级别或高级别的非典型增生，以及未确诊类型的非典型增生。
19、生育计划：
a妊娠或哺乳期女性;
b在整个研究期间，所有具备生育能力的受试者或其配偶(或伴侣)，不能保证从签署知情同意书开始到最后一次给药后90天内采取高效的避孕措施(高效避孕措施参照5.3.3节避孕原则);
c计划在试验期间或试验结束后3个月内捐献卵子或精子者。
20、过敏体质者(定义为对两种以上食物或药物过敏的人群)。
21.既往有重大疾病病史者：包括但不限于消化系统、心血管系统、呼吸系统、泌尿系统、肌肉骨骼系统、内分泌系统、神经精神系统、血液系统、免疫系统疾病及代谢异常等病史者，或有过重大手术史，或经研究者判定可能影响试验结果的任何其他疾病或生理情况者。
22、筛选访视时肺功能检查结果异常：1秒用力呼气容积(FEV1)或用力肺活量(FVC)<正常预计值的70%，或两者的比值<0.70。
23、伴有慢性阻塞性肺病、肺纤维化、哮喘等显著性肺部疾病病史者(不需要常规维持治疗的轻度间歇性哮喘除外)。
24、筛选期间肝功能检查结果异常(允许重复检测进行验证，由研究者自行判断决定)，包括但不限于：
a)总胆红素>1.5x正常值上限(upperlimitofnormal,ULN)。
b)AST>1.5xULN。
c)ALT>1.5xULN。
25、伴有中度或终末期肾功能受损，包括但不限于：
a)估算的肾小球滤过率<60mL/min/1.73m2。
b)估算的肌酐清除率<60mL/min。
c)肌酐水平>1.4mg/dL或123μmol/L(女性受试者)。
d)肌酐水平>1.6mg/dL或141μmol/L(男性受试者)。
26、伴有以下任何一种心血管系统方面的疾病或病史：
a)缺血性心脏病或心肌梗塞;冠状动脉痉挛引起的心绞痛史或雷诺氏现象。
b)充血性心力衰竭(纽约心脏协会心功能分级Ⅲ-Ⅳ级)、心跳骤停>3秒。
c)卒中、短暂性脑缺血发作。
d)反复晕厥病史。
e)伴有临床症状的心动过缓、病态窦房结综合征、窦房传导阻滞、II度房室传导阻滞(如莫氏II型房室传导阻滞)或III度房室传导阻滞。
f)先天QT间期延长综合症或筛选时12导联心电图(ECG)提示经Fridericia校正的QT间期(QTcF)延长(男性QTcF>450ms，女性QTcF>470ms);PR间期>200ms。
g)伴有低钾血症或低镁血症而使QT间期延长风险增加的受试者;或目前正在服用可延长QT间期的药物(例如西酞普兰、氯丙嗪、氟哌啶醇、美沙酮和红霉素)，有尖端扭转性室性心动过速的风险。
h)血压异常(经药物治疗血压控制良好的除外)：筛选访视时收缩压<90mmHg或>140mmHg，舒张压<50mmHg或>90mmHg。
i)筛选访视时静息心率<55次/分或12导联心电图心室率<55次/分。
j)筛选访视时12导联ECG为有临床意义的异常，如，心肌缺血，任何显著的心脏传导异常(例如左束支传导阻滞)，可能会影响受试者安全性或干扰研究结果。
k)伴有早发冠心病家族史者。
l)其他任何显著的心脏疾患，经研究者判断在研究过程中可能会危害受试者的安全或干扰研究结果。
27、伴有葡萄膜炎或黄斑水肿病史者。
28、经研究者判断，伴有控制不佳的糖尿病病史者(定义为糖化血红蛋白[HbA1c]>9%)，或伴有显著的糖尿病并发症，如视网膜病变。
29、既往伴有恶性肿瘤病史者，包括实体瘤和血液系统恶性肿瘤(已被切除或治愈的基底细胞癌和皮肤原位鳞状细胞癌除外)，以及结肠粘膜发育不良者。
30、伴有淋巴增生性障碍者，包括淋巴瘤、白血病、淋巴增生性障碍和多发性骨髓瘤。
31.筛选前1年内受试者存在酗酒史或药物滥用史。
32、筛选访视时血常规结果异常(允许重复检测进行验证，由研究者自行判断决定)，包括但不限于：
a)白细胞计数<3.5x109/L。
b)中性粒细胞计数<1.5x109/L。
c)淋巴细胞计数<0.8x109/L。
d)血小板计数<100x109/L。
e)血红蛋白<85g/L。
33、伴有结核病者，符合下列任何一项：
a)筛选前30天内，诊断性结核阳性定义为：i.QuantiFERON或T-SPOT试验阳性或连续两次QuantiFERON试验结果为不确定，或ii.结核菌素皮肤试验反应>10mm(若受试者每天使用的强的松剂量>15mg，则结核菌素皮肤试验反应需>5mm)。
b)筛选前6个月内进行的胸部X线检查结果提示为可疑的结核。
34、筛选前30天内需要住院静脉注射抗生素或筛选前14天内需要口服抗生素治疗的活动性细菌、真菌、病毒、分枝杆菌感染或其他感染。
35、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性;乙型肝炎核心抗体(HBcAb)呈阳性且乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBVDNA)结果超出正常范围上限;丙型肝炎抗体(HCVAb)阳性伴丙型肝炎病毒核糖核酸(HCVRNA)结果超出正常范围上限;人类免疫缺陷病毒抗体(HIVAb)呈阳性;梅毒抗体呈阳性。
36、伴有原发性或继发性免疫缺陷病史者。
37、筛选前30天内接种过任何活疫苗，或计划在研究期间或末次给药后30天内接种任何活疫苗者。
38、既往伴有播散性带状疱疹或播散性单纯疱疹。
39、既往接受过以下治疗者：
a)既往接受过S1P受体调节剂治疗。
b)内镜筛选前8周内使用过生物制剂(如TNFs抗体、整合素抗体、白介素-23抗体)。
c)内镜筛选前4周内使用过JAK抑制剂(如托法替尼)。
d)内镜筛选前4周内使用过注射皮质类固醇，或内镜筛选前2周内使用过局部类固醇。
e)内镜筛选前2周内使用过包括咪唑硫嘌呤/6-巯基嘌呤，甲氨蝶呤的免疫抑制剂。
f)既往接受过≥3种生物制剂治疗失败或≥2种生物制剂加1种JAK抑制剂治疗失败。
g)内镜筛选前2周内使用过5-ASA、短链脂肪酸灌肠剂或类固醇药物局部直肠给药。
h)随机前4周内使用过环孢素、他克莫司、西罗莫司、或霉酚酸酯。
i)既往接受过那他珠单抗治疗。
j)既往接受过淋巴细胞耗竭治疗(如阿仑珠单抗、抗CD4药物、克拉屈滨、利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、环磷酰胺、米托蒽醌、全身性放疗、骨髓抑制)
k)内镜筛选前3个月内使用过D-青霉胺、来氟米特和沙利度胺。
l)随机前3个月内接受过静脉注射免疫球蛋白或血浆置换治疗。
m)内镜筛选前3个月内接受过对心脏传导系统有影响的药物治疗(例如：β-受体阻滞药、钙通道阻滞剂、Ia类抗心律失常药或III类抗心律失常药物等)。
40、筛选前3个月内参加过其他药物或医疗器械临床试验者。
41、因其他原因无法完成本研究或研究者认为不适合入选者。