干扰素治疗慢性乙型肝炎可以停药吗
慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界范围内的一个重大公共卫生问题，要实现世界卫生组织全球卫生部门战略目标“消除病毒性肝炎对公共健康的威胁”仍然面临巨大挑战。慢性乙型肝炎患者获得HBsAg清除不仅表示获得了临床治愈，同时也可最大幅度的降低肝癌发生风险。在“复杂肝病论坛”中，首都医科大学附属北京地坛医院谢尧教授分享了慢性乙型肝炎干扰素治疗的停药时机。肝胆相照平台特将精华整理成文，以飨读者。
最大限度降低肝细胞癌(HCC)发生是慢性乙型肝炎(CHB)治疗最重要的目的。虽然抗病毒治疗目前已经得到极大地发展，但是我国HBV相关肝癌的患者人数仍然在增加。不同免疫阶段的患者发生HCC的风险不同，达到基本的终点即HBV DNA转阴的患者，5年肝癌累积发生率仍有3.6%-11.4%，达到满意的终点即HBeAg血清学转换的患者，5年肝癌累积发生率在2.58%，而获得HBsAg清除的患者，5年肝癌累积发生率仅有1%左右。
亚洲CHB患者有两个特点，一、即使是非活动性HBsAg携带者，HCC发生风险也比欧美患者高10倍;二、有HCC家族史的患者，HCC发生率是没有HCC家族史患者的4倍，以致全球每年新发的HCC，近一半发生在中国，中国80.0%以上的HCC发生与慢性HBV感染相关。因此，为最大程度的降低HCC发生，CHB患者的治疗目标要追求HBsAg清除。
2016年9月8日-9日，AASLD和EASL组织了关于乙肝治疗终点的研讨会，旨在就慢乙肝治疗终点达成共识。达到完全治愈即清除HBV DNA(包括cccDNA和整合HBV DNA)是不太可行的，达到部分治愈，即有限疗程后血清HBV DNA持续检测不到，但血清HBsAg可检出相对比较容易。而达到功能性治愈(临床治愈，即有限疗程治行后HBsAg消失，伴或不伴血清学转换，HBeAg消失、血清中HBV DNA检测不到，肝组织炎症和纤维化减轻，可最大限度降低HCC发生风险)被认为是未来CHB的治疗方向。
慢乙肝的自然进程取决于宿主免疫反应与病毒复制状态的相互作用。患者的病毒因素包括病毒载量越低越好，免疫功能越强越好[1]。目前cccDNA无法常规检测，所以HBV DNA、HBsAg、HBeAg、HBV RNA和HBrcAg都达到阴性才最好。临床上可及和可以反映HCC发生风险的重要指标还是HBV DNA和HBsAg。
HBV感染后的免疫控制分为以下三种：
1)基本免疫控制(非活动性HBsAg携带)：HBsAg阳性，HBV DNA(-)，HBeAg血清学转换，ALT正常维持1年以上;
2)临床治愈(功能性治愈、免疫学治愈)：HBsAg消失，伴或不伴HBsAb(+)，HBeAg(-)，HBV DNA(-)，间隔12周两次确证，ALT正常，并能持续1年;
3)最强的免疫控制：持续HBV DNA(-)，HBeAg血清学转换、ALT正常和HBsAg(-)，伴抗HBs(+)[2]。
综上所述,慢性乙型肝炎干扰素治疗期望达到：
1)抑制病毒复制，获得HBeAg血清学转换;
2)最大限度降低HBsAg;
3)实现临床治愈，并产生表面抗体;
4)获得停止治疗后持久临床治愈;
5)最大限度降低HCC发生风险。
干扰素治疗满意终点显著改善生存。如果患者的HBsAg始终无法转阴，那么将达到HBeAg血清学转换定为一个小目标。前瞻性研究[3]纳入了103例HBeAg阳性CHB患者接受干扰素治疗，平均随访50±19.8月，结果显示：获得HBeAg血清学转换的患者生存率显著高于未获得HBeAg血清学转换的患者(图1)。如果患者由于各种原因只想先达到HBeAg血清学转换的治疗目标，研究显示这部分患者经干扰素治疗获得HBeAg血清学转换后需要巩固治疗≥24周，才能很好的维持HBeAg血清学转换的免疫控制状态(图2)。我们也发现很多患者在巩固治疗期间获得了HBsAg清除，或更低的HBsAg水平。
图1 HBeAg血清学转换的患者生存率显著高于未获得HBeAg血清学转换的患者
图2 获得HBeAg血清学转换后不同治疗时间患者在停药后1年HBV DNA复阳率
降低HCC发生风险仅仅抑制病毒复制是不够的。一项香港的全地区回顾性队列研究[4]纳入20263例核苷(酸)类似物治疗的慢乙肝患者，主要研究终点为HCC的发生。结果显示：与获得完全病毒学应答的患者相比，未获得完全病毒学应答与更高的肝癌发生风险相关，获得HBsAg清除的患者，肝癌发生风险更低。
随着HBsAg定量检测技术的不断提高，超高敏的检测下限不断产生。常规试剂HBsAg(-)患者仍可经高灵敏试剂检测到[5]。如果患者在HBsAg(-)的同时伴有HBsAb(+)，那么患者体内的HBsAg更低，并恢复了B淋巴细胞功能。HBsAb的产生还有助于持续功能性治愈率提高。研究显示[6]，HBsAg血清学转换患者的持续功能性治愈率显著高于HBsAg清除但无血清学转换的患者(89.86% vs. 73.53%，P=0.012)，HBsAg血清学转换患者，HBsAg复阳率显著低于HBsAg清除但无血清学转换的患者(P<0.05)。多因素逻辑回归分析显示：HBeAg阴性患者巩固治疗<12周及基线HBsAb低水平是HBsAg复阳的独立预测因素。因此，要追求HBsAb的产生且要HBsAb水平越高越好。高志良教授团队的研究也表明[7]，HBsAb高水平可以提高持续功能治愈持续应答率(图3)。
图3 HBsAb水平高可以提高持续功能治愈持续应答率
HBsAg消失患者的HBsAg血清学转换率为80%，对于部分没有达到HBsAg血清学转换的患者，巩固治疗可显著提高HBsAg血清转换率。巩固治疗12-24周和≥24周的血清学转换率显著高于巩固治疗<12周的患者，而巩固治疗12-24周和巩固治疗24周之间的血清学转换率无显著性差异。
那么，停药之后是否可以达到持久性的功能性治愈呢?宁琴教授团队的研究[8]也显示，HBsAb大于2log的患者中，81.3%可以获得持久性的功能性治愈。多因素逻辑回归分析显示：HBeAg阴性患者巩固治疗<12周及基线HBsAb低水平是HBsAg复阳的独立预测因素。因此，巩固治疗有两方面的作用：一是提高持续性功能性治愈率;二是提高HBsAb的产生率。对于HBeAg阳性患者的研究分析显示：巩固治疗是持久性功能治愈的独立预测因素。另外发现停药时HBeAg阳性是HBsAg复阳的独立预测因素，也印证了之前得出的结论，临床应该在追求获得HBeAg血清学转换的免疫控制状态基础上，进一步追求HBsAg清除。干扰素治疗HBsAg清除后长期随访，绝大多数患者HBV DNA、HBsAg仍保持不可测。陈新月教授团队研究[9]纳入了2001-2017年干扰素或者干扰素联合核苷(酸)类似物治疗实现HBsAg清除，伴或者不伴HBsAg血清学转换的238例患者，随访时间中位数160周，90%以上患者维持了HBsAg、HBV DNA不可测。
总而言之，慢乙肝患者的治疗不要仅满足于HBeAg血清学转换，还要考虑到HBeAg转换的持续效果，为此在HBeAg转换后仍需巩固治疗24周以上方能维持较好的治疗效果。慢乙肝治疗的最主要目的是降低肝癌的发生，所以应该积极追求临床治愈，临床治愈应当建立在HBeAg消失和HBV DNA阴性基础上，而且停药前要进行指标确认。治疗中应当追求HBsAb产生和巩固治疗12-24周。结合其他指标有利于进一步预测持续功能治愈率。干扰素最终停药时机应该根据每个患者的阶段性需求和目标来决定。
参考文献
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审校:谢尧教授
内容来源: 肝胆相照平台