什么是轻度哮喘,轻度哮喘怎么诊断,轻度哮喘吃什么药
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摘要
我国轻度支气管哮喘(简称哮喘)患者众多，疾病负担重，临床上存在诊断率低、患者的治疗依从性差和自我管理不够等问题。过度使用短效β2受体激动剂(SABA)会增加哮喘急性发作和死亡的风险，而吸入性糖皮质激素(ICS)联合长效β2受体激动剂(LABA)治疗方案具有良好的疗效和安全性。本文就轻度哮喘的临床诊疗现状以及国内外研究进展进行综述，以提高临床医生对轻度哮喘的重视，积极采取规范化的诊治方案，降低疾病负担，改善患者的生活质量。
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支气管哮喘(简称哮喘)是一种慢性气道炎症性疾病，临床表现为反复发作的喘息、气短，伴或不伴胸闷或咳嗽等症状，同时伴有气道高反应性和可变的气流受限[1]。哮喘也是一种异质性疾病，病情轻重不一，具有不同的临床表型，但是都会严重影响患者的健康，本文就轻度哮喘的诊治现状和研究进展综述如下。
一、轻度哮喘的概念
根据患者的症状和肺功能检查结果可以将哮喘非急性发作期的病情严重度分为间歇性、轻度持续、中度持续和重度持续[1]。
间歇性的临床特点是症状<每周1次，短暂出现，夜间哮喘症状<2次，FEV1占预计值%≥80%，或呼气流量峰值(peak expiratory flow，PEF)≥80%个人最佳值，PEF变异率<20%。
轻度持续的临床特点是症状≥每周1次，但<每日1次;可能影响活动和睡眠;夜间哮喘症状>2次，但<每周1次;FEV1占预计值%≥80%，或PEF≥ 80%个人最佳值，PEF变异率为20%~30%[2]。
哮喘全球防治创议(global initiative for asthma，GINA)2021年更新版已不再区分轻度间歇性和轻度持续性，将二者统称为轻度哮喘[2]。
根据患者用药治疗情况将哮喘的病情严重度分为轻度、中度和重度。GINA根据哮喘患者的病情不同，将治疗药物方案分为5个等级[2]。
用第1级或第2级药物治疗方案可以控制哮喘症状的界定为轻度哮喘，用第3级药物治疗方案或第4级药物治疗方案中吸入低剂量激素加长效β2 受体激动剂(long-acting β2 agonist，LABA)可以控制哮喘症状的界定为中度哮喘，而用第4级药物治疗方案中吸入高剂量激素加LABA，或用第5级药物治疗方案可以控制哮喘症状，或仍然不能控制哮喘症状的界定为重度哮喘。
在轻度哮喘的药物治疗方案中主要包括按需使用吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroid，ICS)加福莫特罗(formoterol，FOR)、按需使用短效β2 受体激动剂(short-acting β2 agonist，SABA)联合低剂量ICS、低剂量ICS、使用白三烯受体拮抗剂(leukotriene receptor antagonist，LTRA)，以及我国哮喘防治指南中的口服低剂量茶碱等几种不同的治疗方案[3]。
尽管轻度哮喘患者平时症状较轻，甚至没有症状，但是在暴露过敏原或呼吸道病毒感染后，可以突然引起哮喘严重发作。轻度哮喘同样存在气道炎症和气道高反应性，在缓解症状时需要抗炎治疗，因此对于轻度哮喘患者需要个体化的评估，采取积极的治疗。
二、轻度哮喘的流行病学和疾病负担
2017年全球疾病负担研究(global burden of disease study，GBD)，将哮喘定义为受调查者自报曾被医生诊断为哮喘，或在调查前 12 个月有过喘息症状，采用标准哮喘问卷进行流行病学调查，结果显示在慢性呼吸系统疾病的患病率和致死率中，哮喘排名第二。
哮喘总体患病率为3.6%，病死率为6.48/10万，各国哮喘的发病率受地理、环境等因素的影响有较大的差异[4]。但是对哮喘患者病情严重度进行流行病学调查的数据相对较少，现有数据表明流调中大部分哮喘患者属于轻度哮喘[5]。
Dusser等[6]于2007年作了关于轻度哮喘的系统性综述，纳入了4项流行病学调查，按照GINA分级标准评估哮喘的严重程度，结果显示轻度哮喘占所有哮喘患者的比例为50%~75%;轻度哮喘的急性发作频率为(0.12~0.77)次·人-1·年-1，占全部哮喘急性发作的30%~40%。
关于轻度哮喘患者的药物治疗情况和疾病负担，近年来我国有几项研究已发表。2015年我国开展的呼吸系统疾病专项计划(respiratory disease specific program，DSP)，采用市场调研方法，收集了真实世界数据，以GINA分级标准评估被医生诊断为哮喘患者的治疗依从性。
结果显示，在纳入的哮喘患者中有23%为轻度哮喘，其中仅12.6%的患者坚持处方药物治疗。根据医师判定，75%的患者哮喘得到了良好或完全控制，而实际达到GINA定义的哮喘良好控制标准仅为14.2%。此外，17.8% 的患者在过去1年中至少有1次哮喘急性发作，26.5%的患者在过去4周内每日会使用急救药物，工作效率受影响的比例为27.2%[7]。
中国国家卫生与健康调查[8](China national health and wellness surveys，NHWS)通过互联网收集了2010—2013年间中国城市成人健康数据，基于该数据分析了我国轻度哮喘的流行病学和疾病负担现状，调查中根据自我报告的严重程度和GINA定义的药物使用情况对患者哮喘严重程度进行分级，并通过倾向性得分匹配无哮喘人群作为对照组。
结果显示，根据GINA标准和自评结果分别有0.77%和1.5%的城镇人群患有轻度哮喘，占总哮喘人数的67.1%和75.31%;与对照组相比，轻度哮喘患者生活质量下降(评分分别为44.67和48.97)，工作效率降低(分别为54.51%和34.53%)，急诊就诊频率增高(分别为1.95和0.63)。
三、轻度哮喘的诊断
临床上对典型哮喘与不典型哮喘的诊断，除了症状和体征以外，需要具备气流受限客观检查中任何一条，如支气管舒张试验阳性或支气管激发试验阳性或PEF平均每日昼夜变异率>10%或PEF周变异率>20%，并除外其他疾病所引起的喘息、胸闷及咳嗽症状。
对于肺通气功能正常的少数不典型哮喘患者，若无法进行支气管激发试验检查，可以根据患者肺功能检查的其他指标，如小气道指标降低，结合呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)增高，以及痰液或外周血嗜酸粒细胞(eosinophil count，EOS)增高，临床考虑可能是不典型哮喘，进行2~4周的诊断性治疗，随访观察予以临床拟诊，或将患者转至上级医院做支气管激发试验。
Giovannelli等[9]对包括了轻度哮喘的社区人群展开横断面调查，在非吸烟者中FeNO和外周血EOS水平可以作为轻度哮喘诊断的参考指标(受试者工作曲线下面积>0.7)。但是仅凭FeNO水平增高，不能诊断哮喘，FeNO水平正常，也不能排除哮喘[2]。临床研究显示在按需使用ICS的轻度哮喘患者中，哮喘急性发作的比例随FeNO、外周血EOS计数的增高而逐渐增加，说明FeNO与外周血EOS计数可以成为轻度哮喘预测急性发作的指标[10]。
四、轻度哮喘的药物治疗进展
1. ICS、LTRA和 SABA：哮喘的治疗目标是缓解症状和防止哮喘急性发作，保持肺功能正常，有良好的生活质量[2]。
哮喘治疗药物主要分为三大类：一类是缓解症状药物;第二类是控制气道炎症药物;第三类为生物靶向药物，用于重度哮喘的治疗。
在轻度哮喘的治疗药物中主要有缓解症状的β2 受体激动剂，控制气道炎症的药物有ICS、LTRA和茶碱。2018年之前GINA和中国支气管哮喘防治指南推荐轻度间歇性哮喘患者使用 SABA 按需治疗为主;轻度持续性哮喘患者使用低剂量 ICS 维持治疗，再加SABA按需治疗，也可以使用口服LTRA或茶碱维持治疗，再加SABA按需治疗[11]。
Pauwels等[12]报道了一项包含中国患者的多中心随机、双盲、安慰剂对照临床研究[13]，结果表明低剂量ICS维持治疗，可以减少轻度持续性哮喘患者的急性发作和死亡风险，能够改善患者的症状和肺功能，这项研究对于轻度持续性哮喘的治疗具有里程碑的意义，从此ICS作为维持治疗药物应用于轻度持续性哮喘被世界各国普遍地接受[14]。但在真实世界中，轻度持续性哮喘患者往往不会长期使用ICS治疗，依从性较差，大多数患者仍然在按需使用SABA[15]。
LTRA作为哮喘治疗的药物在临床应用已有20多年，每日1次口服，使用方便。我国临床常用的LTRA是孟鲁司特钠，孟鲁司特钠具有拮抗炎性介质白三烯的作用，可以减轻气道炎症，减少哮喘急性发作，与ICS联合使用可以减少激素的剂量。孟鲁司特钠也可以治疗过敏性鼻炎，尤其适用于合并有过敏性鼻炎的哮喘患者[5]。
2. ICS/FOR联合治疗与ICS单药治疗：ICS/FOR联合治疗与ICS单药治疗轻度持续性哮喘的临床对照研究表明，ICS/FOR联合治疗的疗效优于ICS或FOR单药治疗。一项纳入轻度持续性哮喘患者的多中心、平行对照，研究表明，对以往无ICS治疗的患者，吸入低剂量BUD可以降低60%急性发作风险，而对于已接受ICS治疗的患者，添加FOR后分别将急性发作风险和控制不佳时间降低了43%和30%，提示ICS/FOR治疗获益更优[16]。
3. 按需使用ICS/FOR：按需使用BUD/FOR预防轻度哮喘患者哮喘急性发作的疗效与BUD维持治疗相当，但ICS的剂量更低。与按需使用特布他林(terbutaline，TER)或沙丁胺醇相比，按需使用BUD/FOR预防轻度哮喘患者哮喘急性发作有明显优势。
2018年O′Byrne等[17]及Bateman等[18]分别报道了两项为期52周、多中心、双盲临床研究。在12岁以上轻度哮喘患者中，按需使用BUD/FOR加安慰剂减少急性发作的效果优于按需使用TER加安慰剂，与按需使用TER加BUD维持治疗相当，而ICS用量仅为按需TER加BUD维持治疗的17%。另一研究纳入轻度哮喘患者，按需使用BUD/FOR减少急性发作非劣于按需TER加BUD维持治疗，急性发作率和首次急性发作时间相近，且ICS剂量更低，但BUD维持治疗哮喘控制效果更好。
2019年Beasley等[19]报道了一项非盲、平行对照、多中心临床研究，纳入的轻度哮喘患者分别接受沙丁胺醇按需治疗、BUD/FOR按需治疗和BUD维持治疗，结果显示BUD/FOR组的年急性发作率低于沙丁胺醇组，与BUD维持组相近，但ICS用量更低，不良事件发生率与既往研究一致。
上述几项研究结论支持了2019年GINA对轻度哮喘治疗方案的更新，即在轻度哮喘第一级治疗方案中按需使用低剂量ICS/FOR取代了按需使用SABA成为首选治疗药物，在第二级治疗方案中首选低剂量ICS维持治疗或按需使用低剂量ICS/FOR[20]。2021年GINA第一级和第二级首选的治疗方案推荐更新为低剂量ICS/FOR按需使用[2]。
五、总结与展望
目前轻度哮喘的就诊率低、症状控制不佳，影响了患者的生活质量。不规范用药会进一步加重患者疾病负担，增加哮喘急性发作和死亡的风险。ICS/FOR已被证明治疗轻度哮喘效果良好，按需使用能有效预防哮喘急性发作和改善肺功能，同时降低ICS用量，减少药物不良反应。GINA 2021推荐在成人/青少年轻度哮喘治疗时，第一级和二级治疗方案中首选按需使用低剂量ICS/FOR治疗。我国对轻度哮喘的临床管理尚不规范，需要加强对哮喘诊治指南的推广和应用，强调抗炎和缓解症状的理念，通过提高指南依从性改善哮喘患者预后。
引用本文: 周新. 轻度支气管哮喘的诊治进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(3) : 329-332. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20211101-00757.
作者:周新
单位:上海交通大学附属第一人民医院呼吸与危重症医学科
内容来源: 中华结核和呼吸杂志