辉瑞ARV-471临床试验,ARV-471(PF-07850327)与氟维司群比较治疗以内分泌为基础的治疗后疾病进展的雌激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的III期临床试验
试验目的
1、证明在既往接受过针对晚期疾病以内分泌为基础的治疗的ER(+)/HER2(-)aBC受试者(所有受试者和ESR1突变阳性BC受试者)中，ARV-471延长PFS(BICR评估确定)的作用优于氟维司群;
2、证明ARV-471在延长总生存期方面优于氟维司群(所有受试者和ESR1突变阳性BC受试者);
3、比较治疗组之间的肿瘤控制指标，并评价每个治疗组内的DOR(BICR评估确定);
4、评价治疗组间的安全性和耐受性;
5、描述ARV-471对QTc的影响;
6、评价两个治疗组之间的患者报告结局;
7、测定ARV-471重复给药后ARV-471和ARV-473的血浆浓度;
8、评估血浆ctDNA较基线水平的变化;
9、评价生物标志物与ARV-471暴露、疗效和其他临床结局的相关性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：III期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：开放
试验范围：国际多中心试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、筛选时≥18岁(或达到根据当地法规确定的最低知情同意年龄)的受试者：
a.根据当地实验室参考范围，60岁以下、连续12个月停止规律月经且无其他医学原因的女性受试者的FSH水平必须在绝经后水平内;
b.绝经前/围绝经期女性和男性受试者必须同意开始使用或继续使用LHRH激动剂;
c.WOCBP女性和男性受试者必须同意使用避孕措施。
2、愿意并且能够遵从预定的所有访视、治疗计划、实验室检查、生活方式注意事项和其他研究程序的受试者。
3、经组织学或细胞学检查确诊乳腺癌，并有证据表明为局部复发或转移性癌症，且通过根治性切除术或放疗无法治愈：
a.记录在案的ER(+)肿瘤，定义为在最近的肿瘤活检中，即在复发或转移性病灶诊断时，通过符合当地标准的检测确定的ER(+)≥10%染色细胞(Allisonetal,2020)。唯一例外是仅伴骨病灶的受试者，对于这些受试者，可接受初次诊断时使用存档组织确定ER(+);
b.根据ASCO/CAP指南，有IHC检查或原位杂交检查记录证明的HER2(-)肿瘤(Wolffetal,2018);
c.双侧乳腺癌均为ER(+)/HER2(-)的受试者有资格参加研究;
d.受试者必须提供局部复发性或转移性病灶诊断时采集的血液样本和肿瘤样本。如果样本不可用，则需要进行新的活检。仅有骨病灶的受试者：初始诊断时的存档肿瘤组织是可接受的。
4、既往局部复发性或转移性病灶治疗必须满足以下所有标准：
a.1线CDK4/6抑制剂治疗联合ET;
b.除了CDK4/6抑制剂联合ET治疗外，接受了≤1种内分泌治疗;
c.最近一次内分泌治疗必须在疾病进展前持续≥6个月;
d.最后一线治疗期间或之后有影像学进展。
注：如果在末次给药时或末次给药后12个月内发生复发，则新辅助/辅助治疗线数计为局部复发或转移性病灶的治疗。
5、至少有一个根据RECIST1.1版确定的可测量病灶，仅骨病灶：仅伴不可测量病灶的受试者有资格参加研究。
6、ECOGPS≤1。
排除标准
1、过去三年内任何其他实体瘤恶性肿瘤史，以下情况除外：
(1)充分治疗的皮肤基底或鳞状细胞癌;
(2)经根治性治疗的宫颈原位癌。对于所有其他实体瘤，必须进行根治性治疗，且无疾病证据的时间>3年。排除患有炎性乳腺癌的受试者。
2、根据临床症状、大脑水肿和/或进展性生长提示，新诊断脑转移或症状性CNS转移、癌性脑膜炎或软脑膜疾病的受试者。有CNS转移或脊髓压迫病史的受试者，如果已接受过确定性治疗(例如放疗、立体定向手术)并已达到临床稳定(包括存在残留CNS症状/损伤的受试者)，且在随机分组前至少14天内未使用过酶诱导性抗惊厥药和类固醇药物，则也可以参加研究。
3、在随机分组前14天内接受过大手术或放疗或既往内分泌治疗、CDK4/6抑制剂或其他抗癌治疗(对于含获批或研究用抗体药物的抗癌治疗，为28天或5个半衰期，以较短者为准)，既往接受过≥25%骨髓放疗的受试者不符合参与研究的条件，无论何时接受过此类放疗。
4、短期内有即刻危及生命并发症风险的内脏危象的受试者，包括大量未受控制的积液(胸腔、心包和腹膜)、肺淋巴管炎或肝脏受累>50%的受试者。
5、心血管功能受损或临床上显著的心血管疾病，定义如下：
-过去6个月内存在以下任何一种情况：心肌梗塞、重度/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉搭桥术、症状性充血性心力衰竭(纽约心脏病协会心功能III或IV级)、脑血管意外、短暂性脑缺血发作、或症状性肺栓塞或其他有临床意义的血栓栓塞疾病发作、先天性长QT综合征、尖端扭转型室速、有临床重要意义的心律失常、左前半支阻滞(双束支传导阻滞)、NCI-CTCAE≥2级持续性心律失常、任何级别的房颤;
-使用心律装置/起搏器的受试者(QTc子研究)，对于使用心律装置/起搏器的所有其他受试者的入组资格，必须与申办方医学监查员详细讨论;
-筛选ECG显示QTcF间期>470ms;
-症状性心瓣膜疾病，有无症状或不伴随有临床意义的后遗症(例如二尖瓣返流)的二尖瓣脱垂的受试者仍可符合资格。
6、难治性恶心和呕吐、慢性GI疾病、GI溃疡、GI出血、无法吞咽配制的产品，或妨碍研究药物充分吸收的既往显著胃(完全或部分)或肠道切除。
7、可能增加研究参与的风险或(根据研究者判断)可能使受试者不适合参加研究的其他医学或精神状况，包括近期(过去一年内)或主动自杀意念/行为或实验室检查异常。
8、合并使用CYP3A强效抑制剂和诱导剂药物、食物或草药补充剂以及已知易诱发尖端扭转型室速或QT间期延长的药物。必须在随机分组前7天停用既往强效CYP3A抑制剂，前14天停用既往强效CYP3A诱导剂。
9.接受了以下既往治疗：
a)ARV-471、氟维司群、mTOR、PI3K、AKT通路抑制剂、PARP抑制剂、其他用于任何疾病状态的研究用新型内分泌治疗(即SERD、SERCA、CERAN);
b)既往用于新辅助/辅助治疗的CDK4/6抑制剂治疗;
c)既往用于晚期/转移性疾病的化疗，随机分组前28天内参加涉及研究用药物的其他研究，如果在FU期，假定距离末次给药至少5个半衰期，则受试者有资格参加。
10、随机分组时根据NCI-CTCAE5.0版，既往手术或治疗导致的任何>1级(周围神经病变>2级)未缓解的毒性，脱发除外。
11、肝功能障碍定义为：
-总胆红素>1.5×ULN，除非受试者有记录在案的吉尔伯特综合征(在这种情况下，总胆红素≥3×ULN);
-AST和ALT>3×ULN;若发生肝脏转移，则>5.0×ULN;
-碱性磷酸酶>2.5×ULN;如果发生骨转移，则>5×ULN;
-aPTT>1.25×ULN且INR>1.25，但如果受试者正在接受抗凝治疗，则aPTT和INR须在抗凝药使用预期的治疗范围内。
12、血液学异常定义为：
-ANC<1500/mm3或<1.5×109/L;
-血小板<100,000/mm3或<100×109/L;
-血红蛋白<9g/dL，允许在随机分组前≤2周进行一次输血。
13、肾损伤定义为eGFR<45mL/min/1.73m2，采用2021CKD-EPI方程计算，已知活动性感染，包括SARS-CoV-2感染、HBV、HCV以及HIV或AIDS相关疾病(不需要进行慢性疾病筛查)。
15、直接参与研究执行的研究中心工作人员及其家人、以其他方式受研究者监管的研究中心工作人员，以及直接参与本研究执行的申办方和申办方代表员工及其家人。