默沙东MK-2140临床试验,评价MK-2140单药治疗和联合治疗侵袭性和惰性B细胞恶性肿瘤安全性和有效性的II期篮式研究(waveLINE-006)
试验目的
主要目的
队列D：评价MK-2140的安全性和耐受性;
所有队列：评价MK-2140的客观缓解率;
次要目的
所有队列：评价MK-2140的缓解持续时间;
队列A、B和E：评价MK-2140的安全性和耐受性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国际多中心试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、对于侵袭性B细胞恶性肿瘤，必须符合以下标准：
队列A：
a.根据2016年WHO造血和淋巴组织肿瘤分类，经活检组织学确诊的MCL，且
b.既往经过至少2线系统性治疗(包括BTKi)后疾病复发(a)或难治性(b)疾病，且已接受CAR-T细胞治疗或因临床原因、后勤原因或受试者意愿而不适合CAR-T细胞治疗。
队列B：
a.根据2016年WHO造血和淋巴组织肿瘤分类，经活检组织学确诊的RT。且
b.既往经过至少1线系统性治疗后的复发性(a)或难治性疾病(b)。
2、对于惰性B细胞恶性肿瘤，第1部分(方案优化)，必须符合以下标准：
队列D：
a.根据2016年WHO造血和淋巴组织肿瘤分类，经活检组织学确诊的1-3A级FL，且
b.既往经过至少2线系统性治疗且无其他可用治疗的复发性(a)或难治性疾病(b)，或
c.根据2018iwCLL标准，经组织学确诊为CLL[Hallek,M.,etal2018]，且
d.既往经过至少2线系统性治疗且无其他可用治疗的复发性(c)或难治性疾病(d)。
3、对于惰性B细胞恶性肿瘤，第2部分(有效性扩展)，必须符合以下标准：
队列E：
a.根据2016年WHO造血和淋巴组织肿瘤分类，经活检组织学确诊的1-3A级FL，且
b.既往经过至少2线系统性治疗且无其他可用治疗的复发性(a)或难治性疾病(b)。
注：如果不符合第5.2节中列出的任何标准，则允许所有队列既往接受过SCT。ASCT的国家/地区特定要求可参见附录7。
脚注：
a.复发性疾病(FL、MCL和RT)：总体缓解达到PR或CR后，从完成最近一次治疗起≥6个月出现疾病进展(根据Lugano疗效评价标准定义)。
b.难治性疾病(FL、MCL和RT)：最近一次治疗未达到CR或PR，或者在总体缓解达到PR或CR后，最近一次治疗完成后<6个月出现疾病进展(根据Lugano疗效评价标准定义)。
c.复发性疾病(CLL)：总体缓解达到PR或CR后，从完成最近一次治疗起≥6个月出现疾病进展(根据iwCLL标准定义)。
d.难治性疾病(CLL)：最近一次治疗未达到CR或PR，或在总体缓解达到PR或CR后，最近一次治疗完成后<6个月出现疾病进展(根据iwCLL标准定义)。
4、疾病状态要求：对于队列A和B，必须满足以下标准：
a.筛选时有BICR确认PET阳性病灶，定义为Lugano5分量表上4-5分。
b.根据Lugano疗效评价标准，有影像学可测量病灶，由研究者在当地评估并由BICR核实，有至少1个淋巴结病灶(未放疗)的长轴≥1.5cm(不考虑短轴长度)，或结外病灶的长轴和短轴≥1.0cm。
对于队列D(FL)和E，必须满足以下标准：
a.有BICR根据Lugano疗效评价标准，在当地评估并由BICR核实，有影像学可测量病灶，至少有1个淋巴结病灶(未放疗)的长轴>1.5cm(不考虑短轴长度)，和/或结外病灶的长轴和短轴均≥1.0cm。或
b.筛选时有BICR确认PET阳性病灶，定义为5分量表上4-5分。对于队列D(CLL)和F：根据iwCLL标准需要治疗的有症状的疾病。
对于队列D(FL)和E：根据改良的GELF标准，具有需要治疗的临床特征，如高肿瘤负荷。
5、HBsAg阳性的受试者如果在随机分组/分配前接受HBV抗病毒治疗至少4周且HBV病毒载量低于检测下限，则有资格参加研究。
注：受试者应在整个研究干预期间继续接受抗病毒治疗，并在完成研究干预后遵循当地HBV抗病毒治疗指南。
1.无需进行乙型肝炎筛查试验，除非：已知有HBV感染史
2.根据当地卫生机构的规定(见附录7中的国家/地区特定要求)
6、有HCV感染史的受试者如筛选时HCV病毒载量低于检测下限，则有资格参加研究。
注：受试者必须在随机分组前至少4周完成治愈性抗病毒治疗。
无需进行丙型肝炎筛查检查，除非：
1.已知有HCV感染史
2.根据当地卫生机构的规定(见附录7中的国家/地区特定要求)
7、男性或女性，在签署知情同意书时年满18岁(含)。
8、如果为男性，需同意在干预期间以及至少在研究干预末次给药后消除每种研究干预所需的时间内遵循以下规定。
每次研究干预所需的持续避孕时间如下：
●MK-2140:110天
●MK-1026：12天禁止捐精
并且：禁止异性性交作为其首选和惯常生活方式(长期和持续禁欲)，并同意保持禁欲，或使用避孕措施，除非确认为无精子症(输精管结扎或继发于医学原因，根据研究中心工作人员对受试者病历、医学检查或病史访谈的审查记录)，详情如下：
●与目前没有妊娠的WOCBP进行阴茎-阴道性交时，使用男性避孕套，同时伴侣采用额外的避孕措施。注：伴侣处于妊娠期或哺乳期的男性必须同意一直保持禁止阴茎-阴道性交的禁欲状态，或在每次阴茎-阴道插入时都使用男性避孕套。
●男性使用的避孕措施应符合当地法规对于参加临床研究的受试者避孕措施。如果任何研究干预措施的当地避孕要求比上述要求更严格，则应遵循当地要求。
9、如果受试者为未妊娠或未哺乳女性，并且至少符合以下条件之一，则有资格参与本研究：
●非WOCBP或是WOCBP，且：-使用高效的避孕方法(失败率<1%/年)，使用用户依赖性低，或者禁欲的异性交往作为他们首选和通常的生活方式(长期和持久禁欲)，如方案附录5所示，在干预期内以及至少在研究干预末次给药后为消除每种研究干所需的时间内同意不捐赠卵子(卵细胞、卵母细胞)给他人或冷冻/储存供其自身使用(以便在此期间生育)。
●每次研究干预所需的持续避孕时间如下：MK-2140：50天MK-1026：30天-研究者应评估与首次研究干预有关的避孕方法失败的可能性(即，不依从、最近开始使用)。女性使用的避孕措施应符合当地法规对参加临床研究的避孕措施的要求。
●如果任何研究干预措施的当地避孕要求比上述要求更严格，则应遵循当地要求。
-在首次研究干预前24小时内(尿液)和72小时内(血清)进行高度敏感的妊娠试验(当地法规要求的尿液或血清)且结果为阴性。研究干预期间和之后的妊娠试验要求见方案第8.3.9节。
-在研究干预期间、MK-2140研究干预后至少20天、MK-1026研究干预后至少30天内避免母乳喂养。
-病史、月经史和近期性行为已经过研究者审查，以降低纳入未检出的早孕女性的风险。
10、受试者(或其法定代表)签署了书面的知情同意。受试者还可签署FBR的知情同意。但是，不参与FBR的受试者也可参与研究。
11、对于队列A、B、D(FL)和E：受试者已提供了此前未接受过放疗的肿瘤病灶的存档肿瘤组织样本或新采集的穿刺或切除活检样本。必须在筛选前<5年内采集存档组织。与肿瘤组织提交有关的详细信息请参见实验室手册。注：如无可用的肿瘤组织，在与申办方协商后受试者可能有资格入组
12、在C1D1前7天内评估的ECOG体能状态评分为0到2。
13、允许既往暴露于含MMAE的药物(例如，polatuzumabvedotin)。
14、具有方案所定义的充分的器官功能(表2)。必须在开始研究干预前7天内采集和审查样本。
排除标准
1、何时间接受过实体器官移植。
2、患有具有临床意义(即活动性)的心血管疾病：脑血管意外/卒中(入组前<6个月)、心肌梗死(入组前<6个月)、不稳定型心绞痛(入组前<6个月)、充血性心力衰竭(纽约心脏病协会分类≥II级)或需要药物治疗的严重心律失常。注：如果QTc间期延长(根据Fridericia公式)>480ms，或者如果发生其他显著ECG异常，包括二度II型AV传导阻滞、三度AV传导阻滞或心动过缓(心室率<50次/min)，则排除受试者。
3、既往接受过异基因干细胞移植、发生急性GVHD或持续存在慢性GVHD证据(表现为≥2级血清胆红素、≥3级皮肤受累或≥3级腹泻或需要全身免疫抑制治疗/预防GVHD)的受试者。
4、有心包积液或具有临床意义的胸腔积液。
5、持续存在>1级周围神经病变。
6、有脱髓鞘型腓骨肌萎缩症。
7、有第二种恶性肿瘤病史，除非已完成可能的治愈性治疗且2年内无恶性肿瘤的证据。注：时间要求不适用于成功接受皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、原位宫颈癌或其他原位癌根治性切除的受试者
8、已转化为侵袭性更强的淋巴瘤类型的FL受试者。注：如果怀疑发生转化，需在筛选前予以排除。
9、既往接受过ROR1靶向治疗。
10、对任何研究干预组分有禁忌症。
11、在研究干预首次给药前5个半衰期或4周(如果既往治疗是单克隆抗体)或2周(小分子，如激酶抑制剂)内既往接受过系统性抗肿瘤治疗，包括试验用药物。
注：受试者既往治疗引起的所有AE必须已经恢复到≤1级或基线水平。
注：如果受试者曾接受过大手术，在开始研究干预前受试者尚未从手术和/或任何手术并发症中充分恢复。
12、研究治疗干预开始前28天内接受过放疗。受试者必须已经从所有放疗相关毒性中恢复。对非CNS疾病的姑息性放疗(≤2周的放疗)允许1周的洗脱期。
13、正在接受皮质类固醇治疗，泼尼松当量超过30mg/天。如受试者应用了皮质类固醇，则≤30mg/天的泼尼松等效剂量必须在C1D1前保持稳定至少4周，除非在C1D1前需要皮质类固醇治疗来控制淋巴瘤症状。该情况下，可给予高达100mg/天的泼尼松当量，最多持续5天，且必须在开始皮质类固醇治疗前完成肿瘤评估。
14、在首剂研究干预前30天内接种活疫苗或减毒活疫苗。允许接种灭活疫苗。有关COVID-19疫苗的信息，请参阅第6.5.2节。参见附录7中的国家/地区特定要求。
15、C1D1前7天内接受过CYP3A4强效抑制剂或诱导剂(包括伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑或伏立康唑)，或研究干预期间和研究干预末次给药后30天内预期需要长期使用CYP3A4强效抑制剂或诱导剂直至末次IMP给药后<30天(见附录11)。注：对于需要抗真菌预防/治疗的受试者，可考虑口服氟康唑或艾沙康唑。棘白菌素类(例如卡泊芬净、阿尼芬净或米卡芬净)也是可接受的，但需知晓该类药物存在需要静脉给药的缺点。
16、目前正在参与或已经参与研究药物的研究，或在首剂研究干预前4周内使用过研究性器械。注：进入试验研究随访期的受试者可以参加(需要在上一种试验药物末次给药4周后)。
17、已知有活动性CNS淋巴瘤受累或淋巴瘤活动性CNS受累。如果既往CNS受累的受试者的CNS疾病处于影像学、细胞学(对于脑脊液疾病)和临床缓解期，则可入组研究。
18、具有需要全身性治疗的活动性感染。
19、有已知的HIV感染史。不需要开展HIV检测，除非当地卫生机构强制要求。参见附录7中的国家/地区特定要求。
20、活动性HBV或HCV感染。有关要求，参见入选标准5(HBV)和6(HCV)。
21、由治疗研究者判定，存在可能会影响研究结果、妨碍受试者全程参与研究或不符合受试者的最佳利益的任何疾病、治疗或实验室异常的既往或当前证据。
22、已知有精神疾病或药物滥用，会干扰受试者配合研究要求的能力。
23、患有QTc间期延长(定义为QTcF>450毫秒)或其他显著ECG异常，包括二度II型AV传导阻滞、三度AV传导阻滞或心动过缓(心室率小于50次/分钟)。
24、目前正在接受以下药物治疗：
●具有窄治疗指数的CYP2C8底物(如紫杉醇)
●具有窄治疗指数的P-gp底物(如地高辛)
●CYP3A强效诱导剂
注：受试者在上述任何一种治疗末次给药后需要至少5倍于药物半衰期的洗脱期，才有资格参加研究。特定CYP酶和P-gp的体内底物示例列表参见附录12。
注：受试者随机分组后禁用的合并用药和潜在药物相互作用参见方案第6.5.2节和附录12。
25、任何可能改变吸收的具有临床意义的胃肠异常。