沙砾生物GT101临床试验,自体肿瘤浸润淋巴细胞注射液(GT101注射液)治疗复发或转移性宫颈癌的多中心、随机对照、开放性II期临床试验
试验目的
主要目的
评价GT101注射液在转移性或复发的宫颈癌治疗中的有效性。
次要目的
1、评价GT101注射液在转移性或复发的宫颈癌治疗中的安全性;
2、监测GT101注射液在转移性或复发的宫颈癌治疗中的药代动力学。
探索性目的
探索回输后外周血中淋巴细胞组分、T细胞表型的变化，通过TCR测序进行产品相关TIL克隆的追踪，来观察可能与GT101注射液安全性和有效性相关的免疫细胞变化。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至70岁(最大年龄)
性别：女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、自愿加入研究，签署知情同意书，愿意而且能够遵守研究方案。
2、年龄18～70 周岁(年龄超过70 周岁由研究者和申办者医学监查共同决定)。
3、复发或转移性的宫颈癌：既往接受过一线系统性充分治疗*(含化疗或者免疫治疗)，且在治疗期间或治疗后出现经影像学确认的疾病进展。*充分治疗：需包括足够(完整)的治疗周期，或无法完成完整治疗周期的原因。如：患者对治疗产生的毒性反应“不耐受”，且该“不耐受”的判断需有客观指标的支持。
4、至少有一个未接受过放射治疗的、未接受过其他局部疗法的、可切除的肿瘤病灶(由研究者判断)，且切除后的病灶至少能分离出≥1.0cm^3的组织块(可单一病灶来源或多个病灶合并)用于制备自体肿瘤浸润淋巴细胞。尽可能微创处理。
5、取样后，还应至少有一个符合RECIST 1.1标准定义的可测量病灶，且该病灶没有接受过放疗或其他局部疗法(除非这些疗法早于3个月前发生，且该病灶显示出进展)。
6、东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0 或1。
7、预期生存时间≥12 周。
8、重要器官的功能符合下列要求：
a)血常规检查：
●中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.0×10^9/L;
●淋巴细胞计数(LC)≥0.5×10^9/L;
●血小板计数(PLT)≥80×10^9/L;
●血红蛋白(Hb)≥90g/L;
b)肝功能检查：谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)和碱性磷酸酶(ALP)≤2.5×ULN，总胆红素(TBIL)≤1.5×ULN，但下列情况除外：
●若确诊肝转移：AST 和/或ALT≤5×ULN;
●若经证实肝或骨转移：ALP≤5×ULN;
●若确诊吉尔伯特(Gilbert)综合征：总胆红素(TBIL)≤3.0mg/dL;
c)肾功能检查：血清肌酐(Cr)≤1.5×ULN。且尿蛋白(Pro)≤2+;
d)凝血功能检查：APTT≤1.5×ULN，同时国际标准化比值(INR)或PT≤1.5×ULN;
e)良好的心功能;
f)良好的肺功能;
9、非手术绝育的育龄期女性，需同意在研究治疗期间和研究治疗期结束后1 年内采用至少一种经医学认可的避孕措施(如宫内节育器，避孕药或避孕套)进行避孕;非手术绝育的育龄期女性受试者在细胞回输前的7 天内血清人绒毛膜促性腺激素(HCG)检查必须为阴性。
10、在肿瘤取样前，既往治疗引起的不良反应已经恢复(CTCAE 5.0，≤1 级)，或由研究者和申办者医学共同判断对本研究无干扰。
11、因疾病进展进入本研究的受试者，在肿瘤切除之前，必须有上一次治疗后疾病进展的影像学记录。
排除标准
1、手术和/或放疗未能解除脊髓压迫的情况不能入组(经治的患者，手术取样前，临床证据显示症状已经缓解≥1 周，可以入组)。
2、由研究者判断的伴有无法控制的肿瘤相关疼痛者;需要止痛药物治疗的受试者必须在进入研究时已经有稳定的止痛治疗方案。适合姑息放疗的症状性病灶应该在进入研究前完成治疗。
3、筛选前3 个月内发生的出血事件：包含但不局限于胃底或食管静脉曲张致消化道出血、门脉高压致出血风险增高、活动性消化道出血等情形;或经研究者评估有大出血风险：包括但不限于肿瘤包绕或浸润主要血管[即，颈动脉、颈静脉、支气管动脉]和/或表现出其它高风险特征(如瘘管、显著空洞病变、既往出血史[距离签署ICF≤60天])。
4、筛选前6个月内发生的动/静脉血栓事件，如脑血管意外、深静脉血栓及肺栓塞等。
5、患有间质性肺炎或筛选时具有临床意义的活动性肺炎，或其他严重影响肺功能的呼吸系统疾病。
6、显著临床意义的心血管疾病史者，包括但不局限于：
(1)充血性心衰(纽约心脏病协会NYHA 分级>2级);
(2)不稳定性心绞痛;
(3)过去3个月中发生过心肌梗塞;
(4)任何需要治疗或者干预的室上性心律失常或室性心律失常。
7、筛选时，有≥3 个未经治疗的中枢神经系统转移灶的受试者(若受试者中枢神经系统转移灶≤3 个，且最大直径<1cm，并且在脑成像上没有肿瘤周围水肿(MRI 或CT)，并且在治疗后至少3 个月的脑部影像学检查中没有进展性中枢神经系统疾病的证据，则可纳入)。
8、有活动性的自身免疫性疾病、自身免疫性疾病史、需要全身性类固醇激素或需要免疫抑制药物治疗的疾病(>10mg/天的泼尼松或等价激素)。
9、在筛选前5 年内患有目标适应症以外的恶性肿瘤(不包括充分治疗的基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌、根治术后的乳腺导管原位癌等)。
10、存在难治性或顽固性癫痫，药物不能控制的胸水、腹水、心包积液等，活动性消化道出血，或IL-2 使用禁忌症的情形。
11、筛选前1 年内有传染性疾病，如HIV，梅毒，活动性肝炎，活动性肺结核，EBV 和/或CMV 活动性感染者，或超过1 年以上有活动性肺结核感染病史但未经正规治疗者。活动性乙肝或丙肝。HBsAg 或HBcAb 阳性的受试者，如果HBV DNA 检测小于所在研究中心检测正常值下限，可参与本研究。HCV 抗体阳性的受试者，如果HCV RNA 检测小于所在研究中心检测正常值下限可参与本研究。携带者参加研究，需酌情安排抗病毒治疗，并在研究期间定期复查进行核酸拷贝数定量检测。
12、取样前4 周内使用抗血管生成药物，如VEGF贝伐珠单抗。
13、既往接受过同种异体骨髓移植或实体器官移植的患者。
14、清淋化疗前4 周内接受过系统性抗肿瘤治疗，除外以下情况：
●桥接治疗;
●如果先前接受亚硝基脲或丝裂霉素化疗，化疗结束与预计的FC方案用药时间间隔应不少于6周才能入组;
●如果先前接受小分子靶向药物治疗，治疗结束与预计的FC方案用药间隔不少于该药物5个半衰期才能入组。
15、既往接受过基因修饰或编辑的细胞治疗产品(至细胞回输日超过1年的无基因修饰或编辑的自体免疫细胞治疗产品除外)。
16、对研究中拟使用药物(包括但不限于自体肿瘤浸润淋巴细胞、环磷酰胺、氟达拉滨、白细胞介素-2，吉西他滨，二甲基亚砜(DMSO)，人血清白蛋白(HSA)，右旋糖酐-40，抗生素(β-内酰胺类抗生素，庆大霉素，两性霉素B))的任何成分有过敏反应病史。
17、已知有精神疾病、酗酒、吸毒或药物滥用等情况。
18、既往接受免疫治疗发生3 级或以上不良反应且28 天内未能恢复至CTCAE 1级及以下的，或其他任何可导致产生合理怀疑以至禁止使用试验用药品、或影响研究结果解读、或使受试者处于高风险的治疗并发症的疾病或病症(任何其它疾病、代谢功能紊乱、体检结果或实验室检查异常结果)。
19、妊娠期或哺乳期妇女，或在细胞回输后1年内，有妊娠、哺乳或怀孕计划的妇女。
20、筛选前4 周内接受过其他临床试验用药品治疗者或计划在研究期间参与其他临床试验用药品治疗者。
21、研究者评估不适合入组的其他情况。