艾伯维维奈克拉临床试验,比较维奈克拉片(Venetoclax、ABT-199)和阿扎胞苷与最佳支持治疗对移植后急性髓系白血病维持治疗的III期临床试验
试验目的
第1部分主要目的
确定在同种异体干细胞移植后的AML患者中,venetoclax与阿扎胞苷联合作为维持治疗的推荐3期给药剂量。
第2部分主要目的
确定在同种异体干细胞移植后,与最佳支持治疗(BSC)相比,venetoclax与阿扎胞苷联合作为维持治疗改善AML患者RFS的疗效。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：III期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：开放
试验范围：国际多中心试验
受试者信息
年龄：12岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、在进行任何筛选或研究特定流程之前,受试者和/或其合法授权代表(当地法规允许的情况下)必须自愿签署经独立伦理委员会(IEC)/机构审查委员会(IRB)批准的知情同意书(以及适用法规要求的未成年人同意书)并注明日期。
2、≥18岁的成年男性或女性;仅对于第2部分,至少12岁的男性或女性。
3、受试者必须按照世界卫生组织(WHO)的标准(2017)诊断为AML,计划进行异基因干细胞移植或在过去45天内接受过异基因SCT。所有类型和WHO分类的AML以及任何既往治疗线数均可以纳入。
4、既往接受过venetoclax治疗的受试者,只有在venetoclax治疗期间无疾病进展史的才能入组。
5、移植预处理之前骨髓中原始细胞百分比<10%。
6、移植前的治疗方案必须如下:允许采用清髓性和降低强度的移植预处理或非清髓的方案。
7、移植物必须来自下列来源之一:骨髓或外周血干细胞或脐带血细胞,无论匹配程度如何。
8、仅适用于第1部分剂量递增部分:有备用的移植物,一旦移植失败以确认备用(备注a-d)。
·a.)备用移植物的采集/采购应遵循机构指南;
·b.)考虑到标准流程的差异,筛选访视时不需要采集备用移植物,但是,研究者至少在筛选访视时必须能够确认并记录,在移植失败的情况下,基础设施及合适的供者或备用移植物可供使用。
·c.)研究者必须能够确认并记录,当实际输注发生时,从确认需要备用移植物起≤7天内移植物可用。
·d.)备用移植物不需要必须来自原始供者。
9、体重≥40kg。
10、在第1疗程第1天之前,实验室值符合以下标准:
·在第1疗程第1天前7天内胆红素≤3×ULN*(*吉尔伯特综合征受试者的胆红素浓度可>3×ULN,需要研究者与艾伯维治疗领域医学总监[TAMD]讨论);
·对于第1部分:ANC≥1,500/μL,第1疗程第1天前一周内测量两次,并至少间隔2天(约48小时)。受试者在首次ANC计数前7天内未接受过粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗。
·对于第2部分:ANC≥1,000/μL,第1疗程第1天前一周内或第1疗程第1天给药前测量两次,并至少间隔2天(约48小时)。受试者在首次ANC计数前7天内未接受过粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗。
·第1部分:血小板计数≥80,000/μL,第1疗程第1天前1周内测量两次,并至少间隔2天(约48小时)。在首次血小板计数前7天内,受试者未进行过血小板输注。
·第2部分:血小板计数≥50,000/μL,治疗开始前1周内或第1疗程第1天给药前测量两次,并至少间隔2天(约48小时)。在首次血小板计数前7天内,受试者未进行过血小板输注。
·足够的肾功能,如肌酐清除率>30mL/min;按CockcroftGault公式计算或由24小时尿量测定。
11、愿意并能够遵守本方案要求的流程。
12、年龄≥17岁的受试者必须Karnofsky体能量表(KPS)评分>50,12-16岁的受试者必须LanskyPlay体能量表(LPPS)评分>40。?第2部分：如果受试者在筛选时是12~16岁而在研究过程中年满17岁，则受试者将继续进行LPPS评估。
13、在第1疗程第1天之前的7天内外周血原始细胞计数为零。
14、移植后骨髓中恶性原始细胞百分比<5%。
15、如果比原定日期推迟进行SCT，则必须在登记访视后≤90天之内进行移植。
16、第1疗程第1天必须发生在移植后28至100天内。在第一次符合血细胞计数恢复标准且先前至少7天内未接受支持治疗(例如：生长因子和/或血小板输注)的受试者可以进入筛选期。在进入筛选之后，受试者必须在没有接受支持治疗(7天内输注血小板/G-CSF)的情况下，至少2次保持达到血细胞计数的阈值(间隔48小时)。
17、对于所有具有生育能力的女性,要求筛选访视时的血清妊娠检查结果为阴性,第1疗程第1天前基线(给药前)时的尿液妊娠检测结果为阴性。
18、具有生育能力的女性受试者,从第1疗程第1天起直至venetoclax末次给药后至少30天和阿扎胞苷末次给药后至少180天(以较晚发生者为准)必须至少采用1种研究方案规定的节育方法。无生育能力的女性受试者不需要采用节育措施。
19、如果男性受试者与有生育能力的女性伴侣发生性行为,他必须同意从第1疗程第1天直到阿扎胞苷末次给药后至少180天和venetoclax末次给药后至少30天内(以较晚发生者为准)实施方案规定的避孕措施。
20、那些没有性生活、没有考虑过性生活,以及在研究期间没有考虑过生育或捐精的男性,不需要为参与研究而实施避孕。
21、有生育能力的女性受试者,如果她们承诺采取第5.2节中列出的避孕措施,或是如果在本研究期间或venetoclax末次给药后至少30天和阿扎胞苷末次给药后至少180天(以较晚发生者为准未妊娠、未哺乳或未考虑妊娠,则符合条件。
22、治疗组和BSC组在研究治疗期间均不能接受鞘内(IT)预防治疗。
排除标准
1、受试者在移植后和第1疗程第1天前有已知证据提示白血病复发,可包括免疫表型、细胞遗传学或分子学方法。
2、有吸收不良综合征或其它妨碍经口途径给药的病症。
3、在入组前2年内有任何其它恶性肿瘤病史,但以下情况除外:
·经充分治疗的宫颈或乳腺原位癌;
·皮肤基底细胞癌或皮肤局灶性鳞状细胞癌;
·既往的恶性肿瘤局限并且经以治愈为目的的外科手术切除(或用其它方法治疗);
·骨髓增生异常综合征(MDS)。
·骨髓增殖性肿瘤(仅在转化为AML时才被允许，且因AML而进行骨髓移植)。
4、存在可能影响研究依从性的精神疾病/社交情况。
5、研究者认为会妨碍受试者参与本研究,或使受试者不适合接受研究药物的具有临床意义的病史或任何其它原因。
6、有已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。如果需要,根据当地指南或机构标准,将在筛选时进行HIV检测。
7、受试者有活动性乙型肝炎病毒(HBV)和/或高病毒滴度的丙型肝炎病毒(HCV)。非活动性HBV携带者和/或正在接受抗病毒药物(非违禁药物)的低病毒滴度HCV受试者符合入组标准。低病毒性肝炎滴度者根据研究机构指南定义。
8、有其它具有临床意义的未控制全身感染的证据。
9、有髓外髓系恶性肿瘤的临床或实验室症状或体征。有中枢神经系统(CNS)受累史。
10、对venetoclax和阿扎胞苷的活性成分或任何辅料存在已知的过敏反应。
11、有已知的活动性严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染。如果受试者存在提示SARS-CoV-2感染的体征/症状，则受试者的分子学(例如：PCR)检测结果必须为阴性。注：应该根据当地要求/建议进行SARS-CoV-2诊断检测。?证实感染SARS-CoV-2的受试者必须为筛选失败，并且只有在符合以下SARS-CoV-2感染病毒清除标准之后才能重新筛选：?无症状患者自第一次COVID检测阳性结果后至少10天，或者恢复(定义为在没有使用解热药物情况下发热消失且症状好转)后至少10天。?上述病毒清除标准中COVID-19检测的频率和检测间隔时间可能会根据流行病学趋势、最新的传染性信息以及当地/机构的指南进行调整。
12、在第1疗程第1天之前的30天内或5个药物半衰期(以较短者为准)内受试者不得使用研究性药物治疗，或者当前入组另一项临床研究或先前入组过本项研究。
13、细胞色素P450(CYP)3A诱导剂及葡萄柚/葡萄柚产品:
·受试者在第1疗程第1天前至少7天内不得接受已知的强效或中效CYP3A诱导剂。受试者不得患有需要中效CYP3A诱导剂长期治疗的任何已知疾病。
·受试者在第1疗程第1天前至少3天不得食用葡萄柚、葡萄柚产品、塞维利亚橙(包括含有塞维利亚橙子的果酱)或杨桃。
14、受试者在第1疗程第1天前4周内不得接种任何活疫苗。受试者在整个研究参与期间不得预计需要接种活疫苗。
如果符合以下7种情况中的任何一项,受试者不得预计需要接种活疫苗：
·移植后不到24个月
·活动性GvHD
·淋巴细胞计数<1,500/μL
·缓解时间不到12个月
·肿瘤治疗末次给药后不到3个月
·最近一次输注免疫球蛋白后不到4周
·最近一次免疫抑制治疗后不到4周