武田中国维得利珠单抗临床试验,评价维得利珠单抗(维多珠单抗、Vedolizumab)静脉给药(300mg)治疗中重度活动性克罗恩病有效性和安全性的III期临床试验
试验目的
主要目的
在中国的中重度活动性CD受试者中，评价维得利珠单抗IV对第14周临床应答的影响。
次要目的
1、评价维得利珠单抗IV对第14周临床缓解的影响;
2、评价维得利珠单抗IV对第14周内镜下应答的影响;
3、评价维得利珠单抗IV对第14周临床应答和内镜下应答的影响;
4、在整个研究期间评价维得利珠单抗IV治疗的安全性。
其他目的
1、免疫原性目的在整个研究期间评价维得利珠单抗IV治疗的免疫原性;
2、PK目的提供中重度活动性CD中国受试者的维得利珠单抗浓度数据;
3、如果数据允许，将使用群体PK分析推导药代动力学参数(血浆浓度-时间曲线下面积、观察到的最大血浆浓度、IV给药后的总清除率等)。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：III期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：双盲
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至80岁(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、经研究者判定，受试者能够理解并遵守方案的要求。
2、研究流程启动前，受试者或受试者的监护人(如适用)在书面知情同意书或任何要求的隐私授权文件上签名并注明日期。
3、受试者在筛选前确诊CD至少3个月，CD的诊断有临床表现和内镜检查的证据，并且经组织病理学报告支持。对于CD的诊断时间在随机前至少6个月且无法获取组织病理学报告的病例，将基于诊断依据的权重考虑并且排除其他可能诊断，并且在受试者随机之前，必须与申办者在逐个病例基础上进行讨论。
4、年龄为18至80岁(含)的男性或者女性受试者。
5、与有生育能力的女性伴侣保持性生活且未绝育*的男性受试者，同意从签署知情同意书开始的整个研究期间以及末次给药后18周，采取充分的避孕措施。
6、与未绝育*的男性伴侣保持性生活且有生育能力*的女性受试者，同意从签署知情同意书开始的整个研究期间以及末次给药后18周，采取充分的常规避孕措施*。*详细定义与可接受的避孕方法参见第9.1.10节“避孕和避孕方法”，上报责任的定义参见第9.1.11节，妊娠。
7、根据筛选时回结肠镜检查PRO2评分14-34分和SES-CD≥6分(或孤立性回肠炎病例≥4分)确定受试者患有中重度活动性CD。
8、受试者CD至少累及回肠和/或结肠。
9、广泛性结肠炎或全结肠炎病史>8年或者局限性结肠炎病史>12年的受试者，必须有记录表明其在首次筛选访视前12个月内(也可在筛选期间，如果前12个月内未进行)进行了监测性结肠镜检查。
10、具有结直肠癌家族史、结直肠癌风险升高个人史、年龄>50岁或其他已知风险因素的受试者，必须有最新的结直肠癌监测结果(也可在筛选期间进行监测)。
11、受试者已证实对下列药物中至少一种治疗应答不足、失去应答、或者不耐受：糖皮质激素。
●耐药：剂量≥40mg/日持续治疗≥1周(口服或静脉注射)或剂量30-40mg/日持续治疗≥2周(口服或静脉注射)之后，应答不足的受试者。
●依赖：由于在逐渐减量(口服或静脉注射)的过程中复发，难以将剂量减至<10mg/日的受试者，或者糖皮质激素治疗中止后3个月内复发的受试者。
●不耐受：既往因不良反应(如，库欣综合征、骨质减少/骨质疏松、高血糖、失眠、情绪障碍、感染等)无法持续接受治疗的受试者。免疫调节剂。
●难治性：虽然既往至少接受过1次硫唑嘌呤≥0.75mg/kg/日、6-巯基嘌呤≥0.5mg/kg/日、或甲氨蝶呤注射剂≥15mg/周的为期12周的治疗方案，但是依然具有疾病持续活动的体征和症状的受试者。
●不耐受：有对至少1种免疫调节剂不耐受病史的受试者(包括但不限于恶心/呕吐、腹痛、胰腺炎、肝功能检查[LFT]异常、淋巴细胞减少、硫嘌呤甲基转移酶基因突变、脱发、感染)。TNF-α拮抗剂。
●应答不足：按照处方信息规定剂量接受诱导治疗之后，应答不足的受试者。失去应答：既往出现临床获益之后，在维持治疗期症状复发(不包括有临床获益，但停药的受试者)。
●不耐受：由于不良反应(如，给药部位反应、药源性狼疮样反应、银屑病、脱髓鞘疾病、充血性心力衰竭、感染等)，无法持续接受治疗的受试者。
排除标准
1、排除标准分为3类：GI、感染性疾病和全身疾病。受试者如符合下列任何一条标准将被排除
2、GI排除标准首次筛选访视时，受试者有腹腔脓肿的证据。
3、受试者曾接受过广泛结肠切除术，次全或者全结肠切除术。
4、受试者有>3次小肠切除或诊断为短肠综合征的病史
5、在研究药物首次给药前21天内受试者曾接受管饲、规定配方膳食或肠外营养
6、受试者已经存在回肠造口、结肠造口已知出现小肠狭窄的固定症状或固定狭窄证据或、伴有狭窄前扩张的小肠狭窄。
7、随机前30天内，受试者接受过下列任一种药物治疗基础疾病：
●非生物治疗(如环孢菌素、沙利度胺)，“允许使用的药物和治疗”章节(第7.5节)专门列出的药物除外;
●受试者使用研究性方案中已获批或正在进行试验的非生物疗法。
8、随机分配前30天内，受试者接受过传统中药(TCM)
9、受试者在筛选前60天或者5个药物半衰期内(两者取其长)，使用任何试验药物或已获批的生物制剂及生物类似药。
10、受试者既往暴露于已获批或试验用抗整合素抗体，包括但不限于Natalizumab、依法利珠单抗、etrolizumab或AMG-181或MAdCAM-1拮抗剂或利妥昔单抗。
11、受试者既往暴露于维得利珠单抗。
12、研究药物首次给药前2周内，受试者局部(直肠)使用5-ASA、糖皮质激素灌肠/栓剂治疗CD。
13、受试者目前需要或预期研究期间需要手术干预CD
14、受试者具有尚未切除的腺瘤性结肠息肉病史或证据。
15、受试者有结肠粘膜不典型增生病史或证据，包括低级别或高级别不典型增生，以及未确诊类型的不典型增生
16、受试者可疑或确诊为UC、未确诊类型的结肠炎、缺血性结肠炎或辐射性结肠炎。
17、感染性疾病相关的排除标准如下
18、筛选期发现受试者有活动性感染的证据
19、有证据表明受试者在首次给予研究药物药前28天内，曾治疗艰难梭菌感染或其他肠道病原体感染
20、受试者患有慢性乙肝病毒(HBV)感染*或慢性丙肝病毒(HCV)感染**。
*乙肝表面抗原(HBsAg)阳性的受试者将被排除。对于HBsAg阴性但表面抗体和/或核心抗体阳性的受试者，将进行HBVDNA聚合酶链式反应检测;如果受试者的任何检测结果达到或超出检测灵敏度，则排除该受试者。
**如果受试者HCV抗体阳性，则进行病毒载量检测。如果病毒载量检测呈阳性，则排除该受试者
21、受试者患有由下列证据支持的活动性或潜伏性结核病：筛选前30天内或筛选期间诊断性试验阳性，定义为：QuantiFERON试验阳性，或者连续2次QuantiFERON试验结果不确定，或者基线前3个月内进行的胸部X线检查结果提示可疑的肺结核。注：如已证明受试者既往治疗TB成功，同时QuantiFERON试验结果阴性，则该受试者可入选研究。
22、受试者患有任何确定的先天性或获得性免疫缺陷(例如常见的各种免疫缺陷、人类免疫缺陷病毒感染、器官移植)。
23、受试者在筛选前30天内接种任何活疫苗。
24、受试者在筛选前30天内或筛选期间，患有具有临床意义的活动性感染(例如，肺炎、肾盂肾炎或冠状病毒疾病2019[COVID-19])，或伴有持续的慢性感染，或有任何持续的COVID-19症状(如果之前诊断为患有COVID-19)
25、一般状况的排除标准如下
26、受试者对维得利珠单抗或其组分发生超敏反应或者过敏反应。
27、受试者患有任何不稳定或者未控制的心血管、肺、肝、肾、胃肠道、泌尿生殖、血液学、凝血功能、免疫学、内分泌/代谢或其他医学疾病，且研究者认为会干扰研究结果或危害受试者的安全性。
28、受试者在入组前30天内曾进行任何需要全身麻醉的手术，或计划于研究期间进行较大手术。
29、受试者具有恶性肿瘤病史，但下列情况除外：
(a)已充分治疗的非转移性基底细胞皮肤癌;
(b)已充分治疗的鳞状细胞皮肤癌，且至少在随机分配前1年内未出现复发;和
(c)已充分治疗的宫颈原位癌，且至少在随机分配前3年内未出现复发。具有恶性肿瘤远期病史(如，治愈性治疗完成且无复发>10年)的受试者，将根据恶性肿瘤的性质和所接受的治疗考虑其是否适合入组，且必须在随机前就每个病例的具体情况与申办者进行讨论。
30、受试者具有严重神经系统疾病史，包括卒中、多发性硬化、脑肿瘤或者神经退行性疾病。
31、筛选期间受试者的下列任何一项实验室检查结果异常：
●血红蛋白水平<8g/dL;
●白细胞(WBC)计数<3×109/L;
●淋巴细胞计数<0.5×109/L;
●血小板计数<100×109/L或者>1200×109/L;
●丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)>3×正常值上限(ULN);
●碱性磷酸酶>3×ULN;
●血清肌酐>2×ULN;
●白蛋白<32g/L。
32、筛选前1年内，受试者具有药物滥用(定义为使用任何违禁药物)史或者酗酒史。
33、受试者患有活动性精神病，研究者认为可能干扰其对研究流程的依从性。
34、受试者无法参加所有的研究访视或者遵守研究流程。
35、受试者需要服用第7.3节列出的禁止使用的药物
36、计划在参加研究前、参加研究期间、或研究结束后18周内妊娠，或计划在这些时间段捐献卵子的女性受试者。
37、计划在研究期间或研究结束后18周内捐献精子的男性受试者。
38、受试者为执行该研究的研究中心工作人员或其直系家庭成员或其亲属(如配偶、父母、子女、兄弟姐妹)或受试者被强迫同意参加该研究。
39、哺乳期，或筛选期血清妊娠试验结果阳性，或第1天研究药物给药前尿妊娠试验结果阳性的女性受试者。