新基医药罗特西普临床试验,比较罗特西普(Luspatercept、ACE-536)和安慰剂在同时接受JAK2抑制剂治疗且需红细胞输注的骨髓增殖性肿瘤相关骨髓纤维化受试者中疗效和安全性的III期临床试验
试验目的
评价luspatercept与安慰剂相比同时接受JAK2抑制剂治疗且需输注RBC的MPN相关MF受试者贫血的疗效。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：III期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：双盲
试验范围：国际多中心试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、患者在签署ICF时年龄≥18岁。
2、受试者根据2016年世界卫生组织(WHO)标准(附录C)诊断为PMF或根据IWG-MRT2007标准(附录D)诊断为post-ET或post-PVMF，并得到最近当地病理学报告的证实。
3、受试者需要输注RBC，定义为：
a.平均RBC输血频率：随机化之前4-12个RBC单位/12周。不得有间隔(未输注≥1次RBC)>6周(42天);
b.对RBC输注进行评分，以确定接受以下治疗的合格性：输血前Hgb≤9.5g/dL的症状性(即疲乏或呼吸短促)贫血，或无症状性贫血，输血前Hgb≤7g/dL;
c.在确定合格性时，不对因出血或感染所致贫血恶化而给予的RBC输注进行评分。
4、受试者接受连续(例如，无持续≥2周的剂量中断)JAK2抑制剂治疗(研究中心所在国家批准用于治疗MPN相关MF，作为其标准治疗的一部分)至少32周，接受稳定日剂量治疗至少16周(随机化之前)，并预期在随机化后接受稳定日剂量的JAK2抑制剂治疗至少24周。
5、受试者的东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态评分≤2。
6、本研究中有生育能力的女性(FCBP)定义为具有以下特征的女性：
1)已经达到初潮：
2)没有接受子宫切除术或双侧卵巢切除术;或
3)没有达到自然绝经(癌症治疗后的闭经不排除生育可能)至少连续24个月(即，之前连续24个月中的任何时间有月经)。参加研究且具有生育能力(FCBP)的女性必须：
a.在开始研究治疗前，2次妊娠试验的结果呈阴性，并经研究者证实。必须同意在研究期间和IP停药后继续进行妊娠试验。即使受试者实行真正的禁欲避免异性性接触*，这一要求也同样适用。
b.承诺真正禁欲*避免异性性接触(必须每月审查并记录来源)或同意在开始IP给药前28天、研究治疗期间(包括给药中断)以及研究治疗终止后12周(基于多次给药PK数据，约为IP平均终末半衰期的5倍)内，使用并可遵守有效的避孕方法**且不中断使用。
7、男性受试者必须：实行真正的禁欲*(必须每月审查一次)或同意在参与研究期间、剂量中断期间以及停用IP后至少12周(基于多次给药PK数据，约为IP平均终末半衰期的5倍)内与妊娠女性或具有生育能力的女性**发生性接触时使用避孕套，即使已成功接受输精管切除术也需如此。*如果这与患者的首选和常规生活方式一致，则完全禁欲是可接受的。[周期性禁欲(如按日历、排卵、症状-体温、排卵后方法)以及体外射精不属于可接受的避孕方法。]**同意在整个研究期间持续正确使用高度有效的避孕措施，即单独或者联用时珀尔指数年失败率小于1%的高度有效的避孕措施。这些方法包括：复方(含雌激素和孕激素)激素避孕药：口服、阴道用、透皮;能够抑制排卵的仅含孕激素的激素避孕药：口服;注射用激素避孕药;植入激素避孕药;放置宫内节育器(IUD);放置宫内激素释放系统(IUS);双侧输卵管阻塞;伴侣输精管切除;禁欲。
8、在进行任何研究相关评估/程序前，受试者必须理解并自愿签署ICF。
9、受试者愿意并能够遵守研究访视计划和其他方案要求，包括使用电子患者报告结局设备
排除标准
1、患有除MPN相关MF或JAK2抑制剂治疗以外的原因引起的贫血(例如，铁缺乏、维生素B12和/或叶酸缺乏、自身免疫性或溶血性贫血、感染、或任何类型的已知临床显著出血或隔离)的受试者。
2、受试者在随机分组前≤8周内使用羟基脲、免疫调节化合物如泊马度胺、沙利度胺、ESA、雄激素类固醇或其他可能影响造血的药物。
a.允许使用全身性皮质类固醇治疗非血液学疾病，即受试者在随机化前4周内正在接受相当于≤10mg稳定剂量的泼尼松;
b.允许受试者在随机分组前8周内接受稳定剂量铁螯合治疗(ICT)。
3、筛选时有以下任何实验室检查异常的受试者：
a.中性粒细胞：<1×109/Lb.白细胞计数(WBC)：>100×109/L;
c.血小板：获批接受伴随JAK2抑制剂的最低允许水平，但未<25×109/L或>1000×109/L;
d.外周血原始粒细胞：>5%;
e.估算的肾小球滤过率：<30mL/min/1.73m2(通过4变量肾脏病膳食改良[MDRD]公式)或肾病受试者(例如，尿白蛋白/肌酐比值>3500mg/g);
f.天冬氨酸氨基转移酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)：>3.0×正常值上限(ULN);
g.直接胆红素：≥2×ULN如果升高可归因于骨髓内活性红细胞前体破坏(即无效红细胞生成)，则可接受较高水平。
4、未受控制的高血压受试者，定义为收缩压反复升高≥140mmHg或舒张压反复升高≥90mmHg，且在随机化时未消退。
5、有恶性肿瘤既往史(研究疾病除外)的受试者，除非受试者已无疾病≥3年。但是，允许有以下病史/伴随疾病的受试者参加：
a.皮肤基底或鳞状细胞癌;
b.宫颈原位癌;
c.乳腺原位癌;
d.前列腺癌的偶然组织学发现(经肿瘤、淋巴结、转移[TNM]临床分期系统评估的T1a或T1b)。
6、既往接受过造血细胞移植的受试者或预期在随机化日期后24周内接受造血细胞移植的受试者。
7、受试者在随机分组前6个月内出现过卒中、心肌梗死、深静脉血栓形成、肺栓塞或动脉栓塞。
8、受试者在随机化前2个月内接受过大手术，截至随机日期前，受试者必须已从任何既往手术中完全恢复。
9、在随机化前6个月内发生大出血事件(定义为重要区域或器官的症状性出血和/或导致Hgb降低≥2g/dL或导致输注≥2个单位浓缩红细胞的出血)的受试者。
10、心脏病控制不佳和/或已知左心室射血分数<35%的受试者。
11、患有无法控制的全身性真菌、细菌或病毒感染的受试者(定义为尽管接受了适当的抗生素、抗病毒治疗和/或其他治疗，但仍存在与感染相关的体征/症状，且无改善)。a)筛选前4周内有活动性严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染史，除非根据研究者判断，受试者的新型冠状病毒感染(COVID-19)症状和相关并发症已彻底恢复并与医学监查员进行了讨论。在随机化前4周内禁止接种COVID-19活疫苗。
12、已知携带人类免疫缺陷病毒(HIV)的受试者，存在乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和/或乙型肝炎病毒DNA阳性(HBVDNA阳性)证明有活动性乙型肝炎(HepB)的证据，和/或具有充分灵敏度的丙型肝炎病毒RNA(HCV-RNA)检测阳性证实有活动性丙型肝炎(HepC)的证据。
13、受试者既往接受过luspatercept或sotatercept治疗。
14、受试者对试验用药品中的重组蛋白或辅料有严重过敏或过敏反应或超敏反应史(参见luspaterceptIB)。
15、妊娠和哺乳期妇女。
16、受试者参加任何其他临床方案或试验性试验，涉及在随机分组日期前30天内使用试验性治疗(包括试验用药物)和/或治疗性器械，或在5个半衰期内使用试验用药物(以时间较晚发生者为准)。
17、受试者患有任何重大医学疾病、实验室检查异常、精神疾病或被当地法规(例如，被监禁或收容)认为弱势群体，如果受试者参加研究，将使其面临不可接受的风险。
18、受试者有任何状况或伴随用药可能混淆研究数据的解读。