复创医药FCN-338临床试验,评价口服FCN-338治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)耐受性、药代动力学特征及初步抗肿瘤活性的I期临床试验
试验目的
主要目的
(1)观察口服FCN-338单药在复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)患者中的安全性和耐受性;
(2)确定复发或难治性CLL/SLL患者口服FCN-338单药的最大耐受剂量(MTD)、II期推荐剂量(RP2D)和剂量限制性毒性(DLT)。
次要目的
(1)评估FCN-338的药代动力学(PK)特征;
(2)初步观察FCN-338单药的抗肿瘤活性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：I期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、根据2018iwCLL标准诊断为慢性淋巴细胞白血病或小细胞淋巴瘤(CLL/SLL)。
2、既往接受过至少一线的系统治疗的难治或复发性CLL/SLL。一线治疗定义为至少完成≥2个周期的依据目前指南的标准方案或临床试验的研究方案。有确认对最近一次治疗无效或缓解后发生疾病进展的病历记录。根据2018iwCLL指南至少符合一条CLL/SLL需要治疗的指征。
3、东部肿瘤合作组织(ECOG)评分≤1(剂量爬坡阶段)，和≤2(剂量扩展阶段)。
4、预计生存期至少3个月。
5、有足够的凝血功能：aPTT和PT不超过1.2×ULN。
6、在筛选期，根据当地实验室参考范围，有足够的不依赖于生长因子支持的骨髓，参考范围如下：
a.中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1000/μL，由于骨髓浸润或慢性淋巴细胞白血病导致中性粒细胞<1.0×10^9/L的患者允许接受生长因子治疗，使在研究药物治疗前中性粒细胞≥1.0×10^9/L;
b.血小板≥50,000/mm3，在首次给药前14天内未输血;
c.血红蛋白≥8.0g/dL。
7、如果患有产生TLS风险高的疾病，定义为绝对淋巴细胞计数≥25×10^9/L且有一个通过放射学评估的最大直径≥5cm的可测量淋巴结或存在通过放射学评估的任何可测量的最大直径≥10cm的淋巴结，必须按照方案中的预案处理TLS。
8、在筛选时具有根据以下参考范围确定的肾功能和肝功能：
a.用24小时肌酐清除率或修正的Cockcroft-Gault方程(使用理想体重[IBM]代替体重)计算得出的肌酐清除率≥50mL/min;
b.AST和ALT≤3.0×正常值上限(ULN);胆红素≤1.5×ULN。
9、对于有生育能力的患者：患者应同意在治疗期间及研究治疗末次给药后至少90天内进行有效避孕，接受双重屏障式避孕法，避孕套，口服或注射避孕药，宫内节育器等避孕方法。男性患者应同意避免捐精。
10、自愿签署知情同意书。
排除标准
1、患者既往的抗肿瘤治疗符合下列条件之一：
a.首次接受研究药物前14天内或5个半衰期之内使用过其他细胞毒性药物、研究药物或其他抗肿瘤药物;
b.首次接受研究药物前4周内进行过外科大手术或尚未从之前的手术中完全恢复;
c.首次接受研究药物前28天内接受过系统性放疗，或非血液学毒性反应尚未从前次放疗中恢复到NCI-CTCAE(5.0版)0-1级;
d.首次接受研究药物前4周内接受过抗肿瘤单克隆抗体治疗;
e.既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复(≥NCI-CTCAE[5.0版]2级)，但脱发除外;
f.首次接受研究药物前7天内，接受过以抗肿瘤为目的的类固醇类药物治疗。
2、曾接受过异基因干细胞移植或首次接受研究药物前6个月内接受过自体干细胞移植。
3、活检病理确认转化为Richter's综合征。
4、曾接受另一种BCL-2家族蛋白抑制剂治疗发生耐药(仅用于扩展期)。
5、心脏功能和疾病符合下述情况之一：
a.有临床意义的QTc间期延长病史，或筛选期QTc间期女性>470ms、男性>450ms;
b.美国纽约心脏病学会分级≥2级的充血性心力衰竭;
c.不稳定型心绞痛、心肌梗塞，或者在筛选时存在需要治疗的心律失常，左室射血分数<50%;原发性心肌病(如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病、未定型心肌病);
d.研究者判断患者的心功能无法耐受TLS的预防性治疗。
6、有明显的肾脏、神经、精神、肺、内分泌、代谢、免疫、心血管或肝脏疾病史，研究者认为这些疾病会对他/她参与本研究产生不利影响。
7、对研究药物的同类药物和研究药辅料过敏的。
8、孕妇或哺乳期的女性。
9、除得到充分治疗的宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌或局限性皮肤鳞状细胞癌，以及既往的恶性肿瘤已被控制和手术切除或进行过根治性治疗外，在研究开始前3年内有除CLL/SLL以外的其他活动性恶性肿瘤病史。
10、吞咽困难，或患有吸收障碍综合征或其他无法通过肠道吸收药物的疾病。
11、表现出其他临床显著的不受控制的状况，包括但不限于：
a.无法控制的全身感染(病毒、细菌、真菌)，乙肝表面抗原阳性且乙型肝炎病毒DNA超过1000IU/ml;丙肝病毒(HCV)抗体阳性或HCVRNA阳性;人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性;
b.患有活动性且无法控制的自身免疫性血细胞减少症，持续2周或更长时间，包括自身免疫溶血性贫血和特发性血小板减少性紫癜。
12、影响患者参加研究依从性的全身性疾病。