正大天晴/顺欣制药TQB2450临床试验,评价TQB2450注射液联合盐酸安罗替尼胶囊或TQB2450注射液单药治疗复发性或转移性晚期子宫内膜癌的II期临床试验
试验目的
评价盐酸安罗替尼胶囊联合TQB2450注射液或TQB2450注射液单药治疗复发性或转移性晚期子宫内膜癌的有效性和安全性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好。
2、年龄：≥18周岁(签署知情同意书时);ECOGPS评分：0-1分;预计生存期超过3个月。
3、经组织病理学证实的复发性或转移性晚期子宫内膜癌。
4、既往接受过1-2线含铂为基础的双药治疗失败或不能耐受。允许前期进行新辅助或辅助化疗，如新辅助/辅助治疗期间或充分治疗结束后6个月以内出现疾病进展/复发，则可视为一线化疗失败。注：“治疗失败”定义为在治疗期间或充分治疗(至少4个周期)结束后出现疾病进展/复发。“不耐受”定义为在治疗期间出现≥Ⅳ级的血液学毒性或≥Ⅲ级的非血液学毒性。
5、无法进行手术/放疗根治的患者。
6、根据RECIST1.1标准证实具有至少一个可测量病灶。
7、可以提供肿瘤组织样本用于中心实验室检测MSI/MMR状态;(队列3若有非MSI/MMR报告无需中心试验室复核)。
8、主要器官功能良好，符合下列标准：
a)血常规检查标准(筛选前7天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正)：
1.血红蛋白(HGB)≥90g/L;
2.中性粒细胞绝对值(NEUT)≥1.5×10^9/L;
3.血小板计数(PLT)≥90×10^9/L。
b)生化检查需符合以下标准：
1.总胆红素(TBIL)≤1.5倍正常值上限(ULN);
2.丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≤2.5×ULN。若伴肝转移，则ALT和AST≤5×ULN;
3.血清肌酐(Cr)≤1.5×ULN或肌酐清除率(Ccr)≥60ml/min;
c)凝血功能或甲状腺功能检查需符合以下标准：
1.凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、国际标准化比值(INR)≤1.5×ULN(未接受过抗凝治疗);
2.促甲状腺激素(TSH)≤ULN;如果异常应考察T3和T4水平，T3和T4水平正常则可以入选;
d)心脏彩超评估：左室射血分数(LVEF)≥50%。
9、育龄女性受试者应同意在研究期间和研究结束后6个月内必须采用避孕措施(如宫内节育器或避孕套);在研究入组前的7天内血清妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期受试者。
排除标准
1、合并疾病及病史：
a)3年内出现过或当前同时患有其它恶性肿瘤。以下两种情况可以入组：经单一手术治疗的其他恶性肿瘤，达到连续5年的无疾病生存(DFS);治愈的子宫颈原位癌、非黑色素瘤的皮肤癌和表浅的膀胱肿瘤[Ta(非浸润性肿瘤)，Tis(原位癌)和T1(肿瘤浸润基膜)];
b)病理提示为子宫肉瘤，例如癌肉瘤(恶性mullerian混合肿瘤)、子宫内膜平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤或其它高等级肉瘤;
c)具有影响口服药物的多种因素(比如无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻等);(不适用于队列2);
d)由于任何既往抗肿瘤治疗引起的高于CTCAE1级以上的未缓解的毒性反应，不包括脱发;
e)研究治疗开始前28天内接受了重大外科治疗、切开活检等;
f)长期未治愈的伤口或骨折;
g)6个月内发生过动/静脉血栓/癌栓事件，如脑血管意外(包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞)、深静脉血栓及肺栓塞等;
h)未能控制的，仍需反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水(研究者判断);
i)具有精神类药物滥用史且无法戒除或有精神障碍者;
j)存在任何重度和/或未能控制的疾病的受试者，包括：
1.血压控制不理想(收缩压≥150mmHg或舒张压≥100mmHg);
2.患有≥2级心肌缺血或心肌梗塞、心律失常(包括QTc≥450ms(男)，QTc≥470ms(女))及≥2级充血性心功能衰竭(纽约心脏病协会(NYHA)分级);
3.活动性或未能控制的严重感染(≥CTCAE2级感染);
4.目前存在CTCAE5.0≥2级的肺炎;
5.肝硬化、活动性肝炎*;*注：活动性肝炎(乙肝参考：HBsAg阳性(HBV-DNA>1*103拷贝/mL或者>2000IU/mL);丙肝参考：HCV抗体阳性，且HCV病毒滴度检测值超过正常值上限);
6.肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析者;
7.有免疫缺陷病史，包括HIV阳性或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史者;
8.糖尿病控制不佳(空腹血糖(FBG)>10mmol/L);
9.尿常规提示尿蛋白≥++，且证实24小时尿蛋白定量>1.0g者;
10.患有癫痫并需要治疗者。
2、肿瘤相关症状及治疗：
a)研究治疗开始前4周内曾接受过手术、化疗、放疗或其它抗癌疗法(从末次治疗结束时间开始计算洗脱期)。口服靶向药不足5个药物半衰期。既往曾接受过局部放疗的，如果满足以下条件可以入组：放疗结束距研究治疗开始超过4周(脑部放疗为超过2周);且本次研究选择的靶病灶不在放疗区域内;或靶病灶位于放疗区域内，但已确认进展;
b)研究治疗开始前2周内接受过NMPA批准药物说明书中明确具有抗肿瘤适应症的中成药(包括复方斑蝥胶囊、康艾注射液、康莱特胶囊/注射剂、艾迪注射液、鸦胆子油注射剂/胶囊、消癌平片/注射剂、华蟾素胶囊等)治疗;
c)既往接受过针对PD-1、PD-L1、CTLA-4等相关免疫治疗药物;(不适用于队列3);
d)既往使用过贝伐珠单抗、安罗替尼、阿帕替尼、仑伐替尼、索拉非尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、呋喹替尼等抗血管生成药物;(注：队列二、队列三允许入组既往使用过贝伐珠单抗的受试者);
e)首剂试验药物治疗前1周内曾接受过针对子宫内膜癌的激素治疗;
f)影像学(CT或MRI)显示肿瘤已侵犯重要血管周或经研究者判断在后续研究期间肿瘤极有可能侵袭重要血管而引起致命大出血者;
g)具有已知中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎的受试者;(除非无症状，或接受过治疗且稳定，在脑转移治疗后至少2周未发现新发脑转移或脑转移扩大的影像学证据，并在研究治疗开始之前停止了类固醇或抗惊厥药物治疗至少14天。)"
3、研究治疗相关：(不适用于队列3)
a)研究治疗开始前28天内减毒活疫苗接种史或者研究期间计划行减毒活疫苗接种;
b)有严重过敏性疾病、严重药物过敏史，已知对大分子蛋白制剂或TQB2450注射液或者安罗替尼胶囊处方中任何组分过敏者;
c)研究治疗开始前2年内发生过需要全身性治疗(例如使用缓解疾病药物、皮质类固醇或免疫抑制剂)的活动性自身性免疫疾病(如以下，但不局限于:自身免疫性肝炎、间质性肺炎、肠炎、血管炎，肾炎;受试者需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘则不能纳入)。激素替代疗法(例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇等)可不视为全身性治疗;
d)诊断为免疫缺陷或正在接受全身性糖皮质激素治疗或任何其他形式的免疫抑制疗法(剂量>10mg/天泼尼松或其他等疗效激素)，并首次给药前2周内仍在继续使用的。
4、分组前4周内参加过其他抗肿瘤药物临床试验。
5、根据研究者的判断，有严重危害受试者安全或影响完成研究的伴随疾病者，或认为存在其他原因不适合入组的受试者。