阿斯利康赛沃替尼临床试验招募,在MET驱动、不可切除和局部晚期或转移性乳头状肾细胞癌受试者中比较赛沃替尼+度伐利尤单抗与舒尼替尼和度伐利尤单抗单药治疗的III期临床试验
试验目的
评估赛沃替尼 +度伐利尤单抗在既往未接受过任何针对转移性疾病的系统抗癌治疗且患有MET驱动(无 FH基因共突变)、不可切除和局部晚期或转移性 乳头状肾细胞癌(PRCC)受试者中的安全性和有效性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：III期
设计类型：单臂试验
随机化：随机化
盲法：开放
试验范围：国际多中心试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、第1部分筛选时受试者的年龄须≥18岁。
2、组织学证实为不可切除和局部晚期或转移性PRCC。允许透明细胞成分<50%的受试者入组，前提是推定主要的原发组织学为乳头状。 患有乳头状尿路上皮癌或肾盂癌的受试者不被视为PRCC，不符合标准。
3、既往未接受过任何针对转移性疾病的系统抗癌治疗。在转移性疾病治疗中，既往未暴露于免疫肿瘤(IO)治疗(如抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1和抗PD-L2抗体)、贝伐珠单抗、VEGF TKI(如舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、卡博替尼、仑伐替尼和tivozanib)或mTOR(如坦西莫司和依维莫司)。支持性治疗药物(如地舒单抗或镭223)不属于既往系统治疗。如果在诊断为转移性/复发性疾病之前12个月以上完成治疗，则新辅助治疗或辅助治疗中的既往系统抗癌治疗是可接受的。不允许在任何情况下既往暴露于MET抑制剂、度伐利尤单抗或舒尼替尼。
4、必须提供FFPE肿瘤样本，使用经申办者指定中心实验室验证的NGS检测评估为无FH基因共突变的MET驱动PRCC，并使用经申办者指定中心实验室验证的IHC检测评估PD-L1状态。
5、经中心实验室确认为MET驱动PRCC，定义为7号染色体拷贝数增加、MET基因扩增、MET激酶结构域突变和/或HGF基因扩增，无FH基因共突变。
6、Karnofsky体能状态评分≥70。
7、至少存在1处病灶，既往未接受过放疗，病灶在基线时采用CT或MRI准确测量长径≥10mm(如果是淋巴结，其短径必须≥15mm)且适合准确重复测量。如果仅存在一个可测量的病灶，只要既往未接受过放疗且在基线肿瘤评估扫描前14天内未进行活检，也可使用(作为TL)。
8、器官和骨髓功能正常，定义如下：
●血红蛋白≥9.0g/dL(过去2周内未输血);
●中性粒细胞绝对计数≥1500/μL;
●血小板≥100,000/μL(过去10天内未输血);
●ALT和AST≤2.5×ULN且TBL≤1×ULN，或TBL>1×ULN至≤1.5×ULN且ALT和AST≤1×ULN;
●血清肌酐<2×ULN或肾小球滤过率>30mL/min，使用研究中心的标准方法学评估(例如，Cockcroft-Gault、肾病膳食改良试验或慢性肾病流行病学合作组公式、乙二胺四乙酸清除率或24小时尿液收集)。
9、足够的凝血参数定义为INR<1.2和aPTT<1.2×ULN，除非受试者正在接受影响这些参数的抗凝治疗。
10、如果使用低分子肝素临床稳定≥2周，则患有已知肿瘤血栓或深静脉血栓形成的受试者符合资格。
11、能够吞咽和保持口服用药。
12、预期寿命≥12周。
13、体重>30.0kg。
14、有生育能力的女性妊娠试验(血清或尿液)结果为阴性。
15、女性受试者必须处于绝经后1年、经手术绝育或使用高效避孕措施(高效避孕措施定义为坚持并正确使用时年失败率<1%的避孕措施)。有生育能力的女性必须同意在整个研究期间和研究干预末次给药后90天内使用一种高效的避孕方法。在进入研究之前，受试者应已稳定使用所选的避孕方法至少3个月。具有生育能力女性的未绝育男性伴侣在上述期间必须使用含杀精剂的男性避孕套(在杀精剂未获批使用的国家仅使用避孕套)。
16、计划与有生育能力的女性伴侣性生活活跃的未绝育男性受试者，必须经手术绝育或从筛选开始至整个研究期间以及研究治疗末次给药后6个月内使用可接受的避孕措施，以防止伴侣怀孕。男性受试者在上述同一时间段内不得捐精或储存精子。
17、能够签署知情同意书，其中包括遵循ICF和本CSP中列出的要求和限制。
18、实施任何强制要求的研究特定程序、采样和分析前，签署书面ICF并注明日期。
19、在采集支持基因组学计划的可选遗传研究样本前，签署可选遗传研究信息知情同意书并注明日期。
排除标准1、肝硬化病史，无论任何病因或临床分期;或其他严重肝病或慢性疾病伴相关肝脏受累病史，伴或不伴正常LFT，包括但不限于：
a.血色素沉着病;
b.α-1抗胰蛋白酶缺乏;
c.自身免疫性肝炎(AIH);
d.原发性硬化性胆管炎(PSC);
e.原发性胆汁性肝硬化(PBC);
f.活检确诊的非酒精性脂肪肝炎(NASH)伴晚期纤维化;
g.活检确诊的酒精性脂肪性肝炎伴晚期纤维化;
h.Wilson's病;
i.肝细胞癌。
2、急性或慢性非糖尿病性胰腺功能不全或炎症。
3、具有同种异体器官移植史。
4、活动性胃肠道疾病或其他会严重干扰口服治疗的吸收、分布、代谢或排泄的疾病(如溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻等级≥2、吸收不良综合征、无法吞咽制剂产品或既往进行重大肠切除术)。
5、其他原发性恶性肿瘤病史，但以下情况除外：经根治的恶性肿瘤，研究治疗首次给药前≥5年无已知活动性疾病且潜在复发风险较低。例外情况包括已接受根治性局部治疗至少3年且认为不太可能复发的I期癌症受试者、经充分治疗的原位癌受试者(即无疾病证据)、经充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌受试者、有疾病证据的恶性雀斑样痣受试者，或接受主动监测的风险极低前列腺癌受试者。
6、入选时，任何既往治疗的大于CTCAE 1级毒性未缓解，脱发除外。
7、脊髓压迫或脑转移，除非无症状，且在研究干预开始前至少14天内使用类固醇剂量为≤10mg/天的泼尼松或其等效药物时，疾病稳定。
8、既往或活动性软脑膜癌扩散。
9、活动性或既往有记录的自身免疫性或炎症性疾病(包括炎症性肠病[如，结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、Sarcoidosis综合征、Wegener综合征[肉芽肿伴多血管炎、Graves病、类风湿关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。以下是该标准的例外情况：
a)白癜风或脱发受试者;
b)接受激素替代治疗后病情稳定的甲状腺功能减退症(如，桥本氏甲状腺炎后)受试者;
c)无需系统性治疗的任何慢性皮肤疾病;
d)在过去5年内没有活动性疾病的受试者，但是仅在咨询研究临床负责人后方可纳入;
e)仅依靠饮食即可控制的乳糜泻患者。
10、未受控制的并发症，包括但不限于持续感染或活动性感染(包括已确认COVID-19的患者)、未受控制的心律失常、活动性间质性肺疾病/非感染性肺炎、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病，或限制研究要求依从性、显著增加发生AE的风险或损害患者提供书面知情同意能力的精神疾病/社会状况。
11、活动性原发性免疫缺陷史。
12、未受控制的高血压(尽管接受药物治疗，收缩压≥150 mmHg或舒张压≥95 mmHg)。
13、活动性HBV(HBsAg阳性结果)或HCV。既往患有或已经治愈HBV感染的受试者，如果符合以下条件，则有资格参与研究：
a)HBsAg阴性且乙型肝炎核心抗体阳性或;
b)HBsAg阳性，但转氨酶正常且HBV DNA水平在0～2000 IU/mL(非活性携带状态)之间> 6个月，并愿意至少在研究期间开始和维持抗病毒治疗;
c)既往或已缓解的HBV感染患者必须每月监测一次ALT、HBsAg和HBV DNA;
d)HBV DNA水平>2000 IU/mL，但在过去3个月内接受预防性抗病毒治疗，并在研究期间维持抗病毒治疗;
e)HCV抗体呈阳性的受试者仅聚合酶链反应显示HCV RNA呈阴性的情况下可参与本项研究。
14、已知HIV检测阳性或活动性结核病感染(临床评价可能包括临床病史、体格检查和影像学结果，或当地临床标准进行的结核检测)。
15、经研究者判定出现以下一项或多项情况：
a)心律、传导、静息ECG形态具有临床意义的异常，如完全左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞、PR间期>250 msec;
b)根据筛选时进行的三次ECG检查结果，女性平均静息QTcF>470 ms，男性>450 ms;
c)存在可能增加QTcF间期延长风险的因素，如不能用补充剂纠正的慢性低钾血症;
d)具有与需要停用的其他药物相关的QT间期延长病史，或已知延长QT间期并导致TdP的任何当前合并用药;
e)先天性长QT综合征、长QT综合征家族史，或40岁以下的一级亲属发生原因不明的猝死。
16、当前或过去6个月内出现以下任何一种心脏疾病：
a) 不稳定型心绞痛;
b) 充血性心脏衰竭(NYHA≥2级);
c) 急性心肌梗死;
d) 卒中或短暂性脑缺血发作。
17、入组前6个月内患有严重COVID-19疾病的受试者定义为：
a)基于影像学评估诊断为COVID-19感染性肺炎;
b)诊断为COVID-19，肺部影像学检查有重要新发现;
c)诊断为COVID-19，需要住院治疗和/或吸氧治疗。
18、治疗时患有严重的基础疾病，会损害受试者接受研究治疗的能力。
19、既往暴露于MET抑制剂、度伐利尤单抗或舒尼替尼。
20、已知对赛沃替尼、度伐利尤单抗或任何产品的任何辅料过敏的受试者。
21、合并接受任何抗癌治疗。可同时采用激素疗法用于非癌症相关病症(如，激素替代疗法)。
22、在开始研究药物治疗前≤28天接受过宽野放疗(包括治疗性放射性同位素，如锶89)或≤7天接受过姑息性固定野放疗，或尚未从此类治疗的副作用中恢复。
23、研究治疗首次给药前30天内接种过减毒活疫苗(包括抗COVID-19)。注：入组后，受试者在接受研究治疗期间及研究治疗末次给药后30天内不得接种活疫苗。
24、在研究治疗首次给药前28天内行大手术(由研究者定义;不包括建立血管通路)或发生重大外伤性损伤，首次给药前7天内行小手术，首次给药前2天内进行活检，或者预期研究期间需要行大手术。输液港植入后无需等待。注：对孤立病灶进行的姑息性局部手术是可以接受的。
25、在度伐利尤单抗首次给药前14天内，正在或既往使用免疫抑制药物。以下是该标准的例外情况：
a)鼻内、吸入、外用类固醇或局部注射类固醇(如，关节内注射);
b)生理剂量不超过10 mg/天泼尼松龙或其等效剂量的系统性皮质类固醇 ;
c)类固醇作为超敏反应的前驱用药(如CT扫描前驱用药)。
26、入组前2周内接受过CYP3A4强效诱导剂或CYP1A2强效抑制剂治疗，或在入组前至少2周内不可能停止治疗。入组日期前7天内不能服用草药(贯叶连翘为3周)。
27、既往参与本研究或既往度伐利尤单抗临床研究，不考虑治疗分组。
28、同时入组另一项临床研究，除非该研究是一项观察性(非干预性)临床研究。
29、参与本研究设计和/或实施的人员(适用于阿斯利康的工作人员和/或研究中心工作人员)。
30、经研究者判定不太可能遵从研究步骤、限制及要求的受试者不得参与本研究。
31、妊娠或哺乳期女性受试者，或从筛选至研究治疗末次给药后90天(有生育能力的女性)和从筛选至研究治疗末次给药后6个月(具有生育能力的女性伴侣的未绝育男性受试者)不愿采用高效避孕措施的有生育能力的男性或女性受试者。